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自噬通过降解MHC-I促进胰腺癌的免疫逃逸

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2020-05-02
近日,美国纽约大学医学院Alec C. Kimmelman、加州大学旧金山分校Rushika M. Perera等研究人员合作发现,自噬通过降解MHC-I来促进胰腺癌的免疫逃逸。相关论文于2020年4月22日在线发表在《自然》杂志上。

研究人员表明,在PDAC中,MHC-1分子通过涉及自噬货物受体NBR1的自噬依赖性机制选择性靶向溶酶体降解。PDAC细胞在细胞表面显示MHC-1的表达降低,而在自噬体和溶酶体中表现出主要的定位。明显地,自噬的抑制恢复了MHC-1的表面水平,并导致改善了抗原呈递,增强了抗肿瘤T细胞反应并降低了同源宿主小鼠的肿瘤生长。

因此,通过消耗CD8+T细胞或减少MHC-1的表面表达来逆转自噬抑制的抗肿瘤作用。通过遗传途径或药理上利用氯喹来抑制自噬能够与双重ICB治疗(抗PD1和抗CTLA4抗体)产生协同作用,并导致增强的抗肿瘤免疫应答。这些发现证明了自噬或溶酶体功能增强在免疫逃逸中的作用,即通过选择性靶向MHC-1分子进行降解,并为自噬抑制和双重ICB治疗相结合提供了理论依据,从而可作为靶向PDAC的治疗策略。

据介绍,免疫逃逸是癌症治疗的主要障碍。逃避的常见机制包括由MHC-1的突变或杂合性丧失引起的抗原呈递受损,这与免疫检查点封锁(ICB)治疗的耐药性有关。但是,在对包括ICB在内的大多数疗法均具有抵抗力的胰腺导管腺癌(PDAC)中,尽管MHC-1的表达频繁下调,但很少发现引起MHC-1丢失的突变。

文章来源:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5


作者:科学网 小柯机器人

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