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人类对癌症的基本认知被推翻

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2021-04-12
上个世纪以来,医学界一直认为癌细胞会掠夺葡萄糖进行高速代谢,这也是癌症代谢领域的经典理论。然而,范德比尔特大学最近的一项研究推翻了这一理论。他们发现,高速消耗葡萄糖的罪魁祸首不是癌细胞本身,而是肿瘤组织中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞的免疫细胞。
 

左起:Kimryn Rathmell, Bradley Reinfeld, Matthew Madden and Jeffrey Rathmell。来源:Susan Urmy/VUMC

该团队4月7日发表在《自然》杂志上的论文提出,肿瘤微环境中不同类型的细胞根据自身的代谢过程消耗不同的营养来源,可以用来开发新的癌症治疗和成像策略。

论文的通讯作者之一、范德比尔特大学免疫生物学中心主任
Jeffrey Rathmell博士说:“过去20年,癌症代谢的快速发展是基于德国生理学家、诺贝尔生理学和医学奖获得者Otto Warburg的工作于1922年发表的一项观察性研究,即癌细胞会高速消耗葡萄糖。”

根据传统的癌症代谢理论,正常分化的细胞主要依靠线粒体氧化磷酸化来提供能量,而大多数癌细胞则依靠有氧糖酵解。20世纪20年代,Warburg和他的团队观察到,癌细胞与周围组织相比会消耗大量葡萄糖,即使氧含量足以支持线粒体通过氧化磷酸化提供能量,癌细胞也倾向于将葡萄糖发酵成乳酸获取能量。Warburg还进一步推测,线粒体功能障碍可能是癌细胞糖酵解率较高的原因,也是癌症发生的主要原因之一。这一发现为癌症代谢领域奠定了基础,也被称为“瓦博格效应”。然而,随后的大量研究表明,大多数癌细胞的线粒体功能没有受到损伤,这表明癌细胞的有氧糖酵解可能还有其他解释。

对此,Jeffrey rathmell指出:“今天,我们知道肿瘤组织中含有多种类型的细胞,令人惊讶的是,非癌细胞实际上是肿瘤中葡萄糖的主要消耗者。”


瓦博格效应也是现代医学利用正电子发射计算机断层扫描(PET)对肿瘤组织成像的基础。这种方法利用放射性葡萄糖示踪剂(FDG),根据癌细胞的葡萄糖代谢来“点亮”癌细胞,帮助医生准确定位。然而,FDG-PET并不总是给临床医生他们想要的结果。

该论文的另一位合著者、范德比尔特大学医学系主任
W. Kimryn Rathmell说:“多年来,我一直怀疑PET扫描的准确性。因为根据我对生物学的理解,我研究的肾癌应该在PET成像中突出显示,但事实并非如此。杰弗里和我已经讨论过很多次了:癌细胞还是免疫细胞?他们是怎么走到一起的?你可以想象我们的讨论有多热烈。”

他们的两个博士生,
Bradley Reinfeld和Matthew Madden,接受了挑战,得到了一些问题的答案。从概念上讲,他们使用了一种简单的方法:将PET示踪剂应用于患有肿瘤的小鼠,然后分离肿瘤组织,利用细胞表面标记蛋白和流式细胞仪按细胞类型分类,然后测量细胞中的放射性。

研究小组使用了两种不同的PET示踪剂,一种追踪葡萄糖,另一种追踪细胞营养素谷氨酰胺。他们还使用了六种不同的肿瘤模型,包括结直肠癌、肾癌和乳腺癌。在每一个病例中,他们发现骨髓免疫细胞(主要是巨噬细胞)摄取了最多的葡萄糖,其次是T细胞和癌细胞。相反,癌细胞消耗的谷氨酰胺最多。
Madden说:“我们认为这是一种广泛存在于各种癌症中的现象。”

进一步的研究发现,葡萄糖和谷氨酰胺摄取的差异不是由营养缺乏引起的,而是由特定的细胞信号通路引起的。这与肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间存在代谢竞争的主流观点形成鲜明对比。马登指出:“人们一直认为癌细胞消耗所有的葡萄糖,因此免疫细胞无法获得足够的葡萄糖来发挥功能。我们的数据表明,营养素的供应是不受限制的。根据癌细胞摄取葡萄糖的过程,一些营养物质被癌细胞吸收

Reinfeld说,了解肿瘤微环境中的细胞使用不同的营养物质“可能促进针对特定类型细胞的新癌症疗法的诞生,也可能实现对肿瘤组织更精确的成像。
我们现在有了更先进的 PET 放射性示踪剂,是时候考虑在病人身上测试氟化谷氨酰胺或其他营养物质探针了。这些发现对于解释 FDG-PET 的成像结果也很重要,我们一直在使用 FDG-PET 扫描技术,因此我们需要对从中获得的信息有足够准确的认识。我们用它来判断肿瘤反应,但它也可能显示的是炎症反应而不是肿瘤反应。

文章来源:VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER
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