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肿瘤是如何被饿死的?

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2019-11-16
肿瘤就像一头凶猛的野兽,为了维持它们失控的生长,贪婪地吞噬着周围的营养物质,以获取对它们的生存和复制都至关重要的分子。这种贪婪的汲取在肿瘤的周围创造出了酸性、缺氧的环境,阻挠了免疫细胞对它们的攻击。

在肿瘤所需要的营养物质中,谷氨酰胺是多种肿瘤细胞大量需要的一种氨基酸,这种氨基酸为制造如DNA、蛋白质和脂质等重要分子提供了基础,对细胞的新陈代谢来说至关重要。

从20世纪50年代开始,研究人员就试图改变肿瘤对谷氨酰胺的依赖,研发出可以阻断它们的“食物供应”的药物。例如,一种名为DON的细菌衍生化合物就可以通过抑制几种能让癌细胞使用谷氨酰胺的酶来杀死肿瘤。但这种药物在临床试验中引发了严重的恶心和呕吐等不良反应,因此从未获得批准使用。

现在,霍普金斯大学的研究人员研发出了一种新的能阻断谷氨酰胺代谢的化合物,这是DON的一种新的版本,对胃的刺激更小。这种化合物所携带的两个化学基团能使它们在到达肿瘤附近之前一直维持惰性,而在抵达肿瘤周围后,在肿瘤周围游荡的酶就会移除这种药物分子的束缚,让它们可以释放到癌细胞上,从而减缓肿瘤的生长,改变肿瘤的微环境,并提升抗肿瘤T细胞(一种免疫细胞)的产生。

正如前文所提到的,谷氨酰胺代谢是身体中所有细胞的一部分,但这种新的药物却能有选择地靶向肿瘤细胞,它们对谷氨酰胺的需求最大。因此在这种代谢疗法中,这种药物可以优先影响需求量最大的那些细胞。

研究人员在长有结肠癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠中测试了这种新的药物——JHU083。他们将癌细胞注射到小鼠体内以诱发肿瘤。然后他们给一些动物注射了新的药物。研究人员发现,这种药物对这几种肿瘤全部有效,它能通过破坏肿瘤细胞的代谢及其对肿瘤微环境的影响,显著降低肿瘤生长,提高许多不同癌症类型的存活率。在许多小鼠身上,单独使用JHU083进行治疗可获得持久的治愈。这种代谢疗法可以释放出天然的抗肿瘤免疫反应,从而促进了肿瘤的治疗。

他们发现,在未经治疗的小鼠体内,结肠癌肿瘤在大约3周后增长了5倍以上;而接受了治疗的小鼠体内的肿瘤则明显缩小,几乎完全消失。当研究人员将新的肿瘤重新注入这些已经没有癌症的小鼠体内时,他们发现几乎所有的小鼠都表现出了对新肿瘤的排斥,这表明JHU083疗法产生了一种强大的免疫记忆来识别和攻击新的癌症。

他们还用JHU083和一种抗PD-1检查点抑制剂来治疗小鼠,抗PD-1检查点抑制剂是一种能消除癌细胞强加于免疫细胞上的抑制作用的免疫治疗药物。起初,研究人员认为他们需要依次使用这两种疗法,以避免代谢疗法对免疫疗法会产生任何潜在影响。然而结果却发现,当他们同时使用这两种疗法时,产生了最好的抗肿瘤效果。

研究人员发现,JHU083对免疫细胞具有非常积极、非常直接的影响。他们好奇于背后的原因。在分析并对比了被治疗的肿瘤细胞以及效应T细胞中的基因表达后,他们发现了与新陈代谢有关的基因表达上的差异,这一发现使他们可以推测在能量供给方面,T细胞与肿瘤细胞之间有何相同和不同之处。

这二者之间虽然有一些相似之处,但从根本上看,肿瘤细胞的代谢过程和效应T免疫细胞是完全不同的,而正是这些不同之处,可以被研究人员通过使用谷氨酰胺阻断剂对其加以利用。

这些差异使得效应T细胞能够通过产生持久的、高效的肿瘤浸润T细胞而对谷氨酰胺阻断做出反应。在肿瘤微环境中,肿瘤浸润T细胞似乎是非常活跃的。通过阻断谷氨酰胺代谢,这些细胞变得更加持久,更像一种免疫记忆细胞。

医学教授Jonathan Powell是论文的资深作者,他介绍说:“通过靶向谷氨酰胺的代谢,我们不仅能够抑制肿瘤生长,改变肿瘤微环境,还能以一种能显著增强对癌症的免疫治疗的方式改变T细胞。”

此外,新的研究还表明,用JHU083来治疗肿瘤可以提高过继细胞疗法的疗效。过继细胞疗法是一种免疫疗法,它免疫T细胞收集起来,让它们在实验室中大量生长,然后提供给患者使用,从而增强患者对癌症的免疫反应。未来,研究人员希望可以更进一步地了解JHU083可以如何与不同类型的免疫疗法相结合,从而探索某些特定肿瘤能否攻克JHU083所设置的代谢陷阱。

参考来源:
https://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice
https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/glutamine-blocking-drug-slows-tumor-growth-and-strengthens-anti-tumor-response

文章来源:原理
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