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斯坦福大学科学家揭示肠道菌群对胆汁酸脱羟基的代谢途径

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2020-07-06
肠道除了是人体主要的消化器官之外,还是人体最大的免疫器官。肠道微生物菌群可产生多种次级代谢产物在血液中积累,并对宿主会产生系统性的影响。胆汁酸是胆固醇的分子,参与基本的生理过程,包括营养吸收,葡萄糖稳态和能量消耗的调节。胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。肠道菌群涉及数百条代谢途径,其中大部分是由尚未被识别的基因编码的。前期的研究表明,胆汁酸的细菌代谢产物可诱导Foxp3分子的表达[1]。
 

图片来源:Mayo Clinic

胆汁的主要功能成分为胆汁酸,是一大类胆烷酸的总称,在脂肪酸代谢中起重要作用。胆汁酸是胆汁中的主要成分,是胆固醇经肝组织代谢的最终产物,当肠肝循环被破坏,则胆汁酸不能重复利用。胆汁酸的生理功能包括:影响胆汁分泌、促进肠道对脂类物质的吸收并影响肠道功能。

胆汁酸的分类

初级胆汁酸(肝细胞合成)-胆酸CA -鹅脱氧胆酸CDCA
次级胆汁酸(由初级胆汁酸经肠道细菌作用)-脱氧胆酸DCA -石胆酸LCA
三级胆汁酸(由次级胆汁酸在肝内代谢生成)-熊脱氧胆酸UDCA
胃肠道是霉菌毒素毒害作用的第一标靶,胆汁酸作为双亲分子,其非极性基团与霉菌毒素结合,阻止霉菌毒素透过肠道的化学屏障(肠道粘液层),并在肠道菌群、酶的作用下失去或降低毒性而保护肠道肠道上皮细胞的机械屏障作用。胆汁酸主要依赖于两种关键的受体:法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)发挥信号分子作用。研究表现,胆汁酸代谢异常可以导致胃癌、结直肠癌、胆管癌,甚至阿尔茨海默病有关[2]。初级胆汁酸由肝细胞合成,包括胆酸和鹅脱氧胆酸,两者分别与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合型初级胆汁酸。但是关于次级胆汁酸的水平代谢机制却一直为明。

近日,美国斯坦福大学Michael A. Fischbach研究组与阿尔伯特·爱因斯坦医学院Steven C. Almo研究组合作在Nature发表题为A metabolic pathway for bile acid dehydroxylation by the gut microbiome的论文,揭开了肠道微生物介导的胆酸脱羟基作用信号途径,为控制胆酸代谢以及合成相关替代分子提供了可能的机会。

 

作者们通过在厌氧条件下的纯化和分析相关的酶,在体外重建了7α-脱羟基作用,对胆酸脱羟基作用信号通路进行全解析。通过体外克隆操纵子编码的Bai酶并与胆酸、NAD+、CoA以及ATP在厌氧的条件下共同孵育后,作者们发现在液相色谱和质谱分析后会出现胆酸到DCA的时间依赖性转化,说明重组的BaiB、BaiCD、BaiA2、BaiE、BaiF和BaiH足以促进7α-脱羟基作用的发生而不需要其他酶的参与。
 

体内检测脱羟基化作用信号通路的活性。图片来源:Nature

研究人员表示,肠道菌群合成了数百个分子,其中许多会影响宿主生理。在最丰富的代谢产物中,有次级胆汁酸DCA和LCA,它们以约500μM的浓度积累,并已知能阻断艰难梭菌的生长,促进肝细胞癌并通过G蛋白偶联受体TGR5。更广泛地说,DCA、LCA及其衍生物是胆汁酸循环池的主要组成部分。该池的大小和组成是原发性胆源性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎的治疗目标。然而,尽管DCA和LCA对宿主生理有明显影响,但是对其生物合成基因的不完全了解以及缺乏能够对其天然微生物生产者进行修饰的遗传工具,仍然限制了人们调节宿主中次级胆汁酸水平的能力。

参考文献:

1. Campbell, C.; McKenney, P.T.; Konstantinovsky, D.; Isaeva, O.I.; Schizas, M.; Verter, J.; Mai, C.; Jin, W.-B.; Guo, C.-J.; Violante, S., et al. Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells. Nature 2020, doi:10.1038/s41586-020-2193-0.
2. Altered bile acid profileassociates with cognitive impairment in Alzheimer`s disease—An emerging rolefor gut microbiome. Alzheimers Dement. 2018,S1552-5260(18)33486-1.

3. Funabashi, M., Grove, T.L., Wang, M. et al. A metabolic pathway for bile acid dehydroxylation by the gut microbiome. Nature 582, 566–570 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2396-4

文章来源:基因狐
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