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炎症反应与阿尔茨海默病关键蛋白的联系

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2020-09-04
今日,《自然》杂志在线发表了一篇关于阿尔茨海默病的重要研究论文。来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的李月明教授团队发现,一种参与先天免疫反应的蛋白质,能够影响阿尔茨海默病关键病理蛋白——β淀粉样蛋白的产生。该机构的新闻稿也指出,这项研究首次表明免疫反应能促进产生这种关键病理蛋白。

阿尔茨海默病作为一种神经退行性疾病,有着极大的未竟医疗需求。然而关于这种疾病,却一直缺乏有效的治疗方法。过去十多年里的诸多临床试验,也大多以失败告终。基于这些结果,科学家们也在争论,β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中究竟扮演了怎样的角色。

近年,人们对阿尔茨海默病的病理有了新的认知。一些研究发现,β淀粉样蛋白具有抗病毒,或是抗微生物的特性,表明感染引起的免疫反应,可能与阿尔茨海默病的发病有关。虽然先天免疫反应与这种疾病有着关联,但免疫系统的激活究竟如何影响了β淀粉样蛋白的产生,之前还不得而知。

 

γ分泌酶的作用。图片来源:参考资料
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在这项研究中,科学家们找到了一种叫做“干扰素诱导跨膜蛋白”(IFITM3)的蛋白质,并确认它是γ分泌酶复合体的一部分,并能调节γ分泌酶的活性。而在阿尔茨海默病的病理发生中,γ分泌酶已知能够和其他酶一起,对淀粉样蛋白的前体进行剪切,产生β淀粉样蛋白。后者则能够形成阿尔茨海默病的病理性蛋白沉积。

随后,研究人员们发现,随着年龄增长,IFITM3的表达水平也会增长。此外,在阿尔茨海默病的小鼠模型中,IFITM3的表达水平同样有所增加。

那么IFITM3与β淀粉样蛋白的产生有什么关系吗?为了回答这个问题,研究人员们在小鼠模型中敲除了IFITM3,并发现与野生型对照相比,尽管γ分泌酶复合体的水平没有减少,但它们的活性有明显降低,产生两种β淀粉样蛋白的能力也分别减少了15.3%与24.3%。

科学家们据此推断,衰老导致的β淀粉样蛋白出现,至少部分原因在于IFITM3水平的上升。另一些分析也表明,IFITM3的水平的确与γ分泌酶的活性呈现很强的正相关。

基于这些发现,研究人员们构建了一个病理模型——在感染了细菌或是病毒之后,炎症细胞因子会在神经元和星形胶质细胞内诱导IFITM3的表达。后者则会结合γ分泌酶,提高它的活性,产生更多β淀粉样蛋白。

“我们知道免疫系统在阿尔茨海默病的发病中扮演了某种角色,比如它能清除大脑里的β淀粉样蛋白,”本研究的通讯作者李月明教授点评道:“但这是首个表明免疫反应能导致β淀粉样蛋白产生的直接证据。这种蛋白正是阿尔茨海默病的关键特征。”

相信随着越来越多的证据将炎症反应与阿尔茨海默病联系在一起,我们对这种疾病的理解也会越来越深。我们期待科学家们能早日找到攻克阿尔茨海默病的方法,造福人类!

参考文献:

[1] Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease. Nature (2020). doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2
[2] MSK study links inflammation to Alzheimer's disease development, Retrieved September 2, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/mskc-msl090220.php
[3] Gertsik N, Chiu D and Li Y-M (2014) Complex regulation of γ-secretase: from obligatory to modulatory subunits. Front. Aging Neurosci. 6:342. doi: 10.3389/fnagi.2014.00342


文章来源:学术经纬 
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