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对心脏和神经有毒的蛋白质可能有助于预防老年痴呆症

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2021-01-12
 

大脑中淀粉样蛋白β的异常沉积与阿尔茨海默病有关。上图揭示了UTSW研究人员发现的一种阻止这一过程的潜在方法,利用蛋白质甲状腺素运载蛋白(TTR)的保护性来识别这种蛋白质的一个片段TTR-S,它阻止斑块的形成并促进其在试管中的降解。图片来源:
UT Southwestern Medical Center

UT西南研究人员领导的一项新研究显示,一种蛋白质在结块时会在神经和心脏中造成严重破坏,可以防止与阿尔茨海默氏病相关的有毒蛋白质块的形成。这项发现发表在最近的生物化学杂志,这可能会导致对这种破坏大脑的疾病得到新的治疗方法。

以往,研究人员就知道淀粉样β蛋白
的粘性斑块是阿尔茨海默氏症的标志,对脑细胞有毒性。早在20世纪90年代中期,在这些斑块中就发现了其他蛋白质。

其中一种被称为甲状腺素蛋白(TTR)的蛋白质似乎起着保护作用,生物物理学助理教授Lorena Saelices博士解释说。当模拟患有阿尔茨海默病的小鼠被基因改造以产生更多的TTR时,它们发展成阿尔茨海默病样丙的速度较慢;同样当他们的TTR降低时,病情发展得更快。

Saelices补充说,在健康的人和动物中,TTR有助于将甲状腺激素和维生素A衍生物视黄醇输送到体内所需的地方。为了完成这项任务,TTR形成一个四聚体——一个类似三叶草的形状,具有四个相同的小叶。但当它分离成称为单体的分子时,这些单个的片段就可以像淀粉样蛋白β一样起作用,形成粘性原纤维,在心脏和神经中结合成毒性团块,导致罕见的淀粉样变性疾病。在这种情况下,淀粉样蛋白在器官中积累并干扰其功能。

Saelices想知道TTR在预防和引起淀粉样蛋白相关疾病方面的不同作用之间是否有联系。“TTR有如此相反的功能似乎是如此巧合,”她说。“它怎么可能既是保护性的又是破坏性的?”  为了探索这个问题,她和她的同事开发了九种不同的TTR变体,它们具有不同的倾向,可以分离成聚集在一起形成粘性原纤维的单体。有些人做得很快,持续几个小时,而有些人做得很慢。还有一些非常稳定,根本不会分解成单体。

当研究人员将这些TTR变体与淀粉样β蛋白混合,并将其置于神经元细胞上时,他们发现淀粉样β蛋白的毒性存在明显差异。分离成单体并迅速聚集成纤维的变体为淀粉样β蛋白提供了一些保护,但这种保护是短暂的。那些分离成单体但需要更长时间聚集的物质提供了更长的保护。那些从未分离的细胞对淀粉样β蛋白没有任何保护作用。

Saelices和她的同事怀疑TTR的一部分与淀粉样β蛋白结合,阻止淀粉样β蛋白自身形成聚集。然而,当这种蛋白质以四聚体的形式存在时,TTR的重要部分似乎被隐藏了起来。可以肯定的是,计算研究表明,当小叶结合时隐藏的一部分蛋白质可以粘附到淀粉样β蛋白上。

然而,这一块往往会坚持自己迅速形成团块。在用化学标签修改了这一部分以停止自我关联之后,研究人员创造了肽,可以防止溶液中有毒淀粉样β蛋白团块的形成,甚至可以分裂预先形成的淀粉样β蛋白斑块。修饰的TTR肽与淀粉样β蛋白的相互作用导致转化为易于被酶分解的无定形聚集体。此外,修饰的肽防止了淀粉样蛋白的“播种”,在这个过程中,从阿尔茨海默病患者体内提取的淀粉样蛋白β纤维可以模板化新纤维的形成。


Saelices和她的同事目前正在测试这种修饰的TTR肽是否能在小鼠模型中预防或减缓阿尔茨海默氏症的进展。她说,如果他们成功了,这蛋白质snippet可以为这种顽固的疾病提供新的治疗方法。  “通过解决TTR的双重角色之谜,”她说,“我们也许能够给阿尔茨海默氏症患者带来希望。”

论文链接:
Qin Cao et al. The inhibition of cellular toxicity of amyloid-β by dissociated transthyretin, Journal of Biological Chemistry (2020). DOI: 10.1074/jbc.RA120.013440
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