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肌肉中有害的蛋白质废物

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2021-06-16
由德国波恩大学领导的一个国际研究小组已经确定了一种罕见的严重肌肉疾病的原因。根据这些发现,单个自发发生的突变导致肌肉细胞不再能够正确分解有缺陷的蛋白质。结果,细胞死亡。这种情况会导致儿童严重的心力衰竭,并伴有骨骼和呼吸肌损伤。受影响的人很少活到20岁以上。这项研究还强调了潜在治疗的实验方法。然而,这一希望是否会实现,将在几年后才变得明朗。结果发表在《Nature Communications》杂志上。

任何曾经在自行车上折断辐条或在汽车上抛锚的人都知道,机械应力迟早会导致需要修理的损坏。这也适用于人体肌肉组织。波恩大学生理学研究所的兼职教授Michael Hesse博士解释说:“随着每一次运动,结构蛋白都被破坏,必须被替换。”他和他的同事Bernd Fleischmann博士一起领导了这项研究。

 

健康小鼠(左)和患病小鼠(横截面)的心脏。结缔组织内含物(右,红色)使患病的心脏效率降低。来源:论文链接

有缺陷的分子通常在细胞中被分解,然后它们的成分被回收。在这个复杂的过程中,一种叫做BAG3的蛋白质起着重要的作用。这项新研究的结果表明了这一点有多重要:研究人员能够证明BAG3基因蓝图的单一变化会导致致命的疾病。

“这种突变导致BAG3与伴侣蛋白形成不溶性复合物,并越来越大,”Hesse说。这使得修复过程停滞不前——肌肉变得越来越低效。此外,蛋白质的毒性水平会随着时间的推移而积累,最终导致肌肉细胞的死亡。“后果通常首先出现在心脏,”Hesse说。“在那里,肌肉被疤痕组织先后取代。这导致心脏的弹性下降,直到几乎不能泵血。”

因此,受影响的个体通常在童年需要心脏移植。即使这一措施也只能暂时缓解病情,因为这种疾病还会影响骨骼肌和呼吸肌。因此,患者往往年纪轻轻就去世了。

非常罕见的情况,因此很少研究

致死突变可以在胚胎发育过程中自发产生。幸运的是,这是一个非常罕见的情况:全世界可能只有几百名受影响的儿童。然而,由于其罕见性,该疾病迄今为止很少受到研究关注。“我们的研究现在让我们走得更远,”Bernd Fleischmann强调说。

这是因为研究人员首次成功地在小鼠中复制了这种疾病,并使用新的动物模型来确定其原因。这使得对它的研究比以前更好——也是关于可能的治疗方法。也许突变的效果至少可以降低。人类每个基因都有两个版本,一个来自母亲,另一个来自父亲。这意味着即使一个版本的BAG3在胚胎发育过程中发生突变,仍然有第二个基因是完整的。

 

来源:论文链接

然而,不幸的是,有缺陷的BAG3也与其完整的同胞聚集在一起。因此,其中一个基因的突变足以阻止有缺陷的肌肉蛋白质的分解。然而,如果突变版本可以被消除,修复应该会再次工作。它还可以防止细胞中蛋白质的大量积累,最终导致细胞死亡。

确实有方法可以特异性抑制单个基因的活性。生理研究所的Kathrin Graf-Riesen解释说:“我们用其中一种来治疗患病的老鼠。”她与
Kenichi Kimura博士和她的同事Astrid Ooms博士一起负责大多数实验。以这种方式治疗的动物症状明显减少。然而,这种方法是否可以转移到人类身上,仍然是进一步研究的课题。

论文链接:Kimura, K., Ooms, A., Graf-Riesen, K. et al. Overexpression of human BAG3P209L in mice causes restrictive cardiomyopathy. Nat Commun 12, 3575 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23858-7
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