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来自肠道的抗肿瘤剂

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2021-07-10
微生物群是人类肠道中大量细菌的集合。据估计,每个人的消化道中携带大约100万亿个细菌细胞,属于几千个物种。这些被认为参与了慢性炎症性肠道疾病的发展,引发糖尿病,导致肥胖,甚至像多发性硬化症和帕金森氏症这样的神经系统疾病也可能有其原因——更不用说抑郁症和自闭症了。
 

大球形芽孢杆菌在人体消化道中产生短链脂肪酸五烯酸酯,它能够改变免疫系统的某些细胞,从而更有效地对抗肿瘤,这也适用于CAR-T细胞。来源:论文链接

微生物组是20年来研究的焦点——自从一项新技术使快速和精确分析这些细菌成为可能:高通量测序。从那以后,越来越多的发现表明,微生物群(有时也被称为第二个人类基因组)不仅对消化至关重要,而且影响(如果不是控制)至少大量的身体功能。免疫系统被特别频繁地提及。

微生物群影响免疫系统

维尔茨堡大学和马尔堡大学的科学家现在第一次成功地通过实验证明了细菌代谢物能够增加某些免疫细胞的细胞毒性活性细胞从而积极影响肿瘤治疗的效率。理想情况下,微生物组中细菌种类的组成可以用来控制其对治疗成功的影响。

研究小组在杂志上发表了他们的研究结果自然通讯。维尔茨堡大学医院医疗诊所和第二综合诊所迈克尔·胡德塞克教授实验室博士后迈克·卢乌博士负责这项发现。另一位参与者是来自马尔堡菲利普大学医学微生物学和卫生学研究所的亚历山大·维舍库纳教授,卢在搬到维尔茨堡之前在那里做了研究。

脂肪酸增加了杀伤细胞的活性

“我们能够证明短链脂肪酸丁酸酯,特别是五烯酸酯能够增加CD8 T细胞的细胞毒性活性,”迈克·卢乌描述了现在发表的研究的中心结果。CD8 T细胞有时也被称为杀伤细胞。作为免疫系统的一部分,他们的任务是专门杀死对机体有害的细胞。

反过来,短链脂肪酸属于肠道微生物组最主要的代谢物。一方面,它们可以通过诱导能量代谢的中枢调节因子来促进T细胞的代谢。另一方面,它们可以抑制调节遗传物质可及性的特定酶,从而调节T细胞中的基因表达。这样做,它们会引起表观遗传变化。

实体瘤模型被更有效地对抗

“当短链脂肪酸重新编程CD8 T细胞时,结果之一是增加了促炎和细胞毒性分子的产生,”Luu解释道。在实验中,用五烯酸脂肪酸酯治疗增加了肿瘤特异性T细胞对抗实体瘤模型的能力。“当用所谓的CAR-T细胞对抗肿瘤细胞时,我们能够观察到同样的效果,”这位科学家说。

CAR-T细胞被写成“嵌合抗原受体T细胞”。虽然正常的T细胞在很大程度上对肿瘤细胞“视而不见”,但由于基因改造,CAR T细胞能够识别肿瘤表面的特定靶抗原并摧毁癌细胞。迈克尔·哈德切克是CAR-T细胞研究领域的主要专家之一。

通过微生物组的组成进行靶向控制

“这些结果是一个例子,说明肠道细菌的代谢物如何改变我们细胞的代谢和基因调节,从而积极影响肿瘤治疗的效率,”迈克·卢乌说。特别是,利用CAR-T细胞对抗实体瘤可能会从中受益。

在这些情况下,迄今为止,用转基因细胞进行的治疗远不如白血病等血液肿瘤的治疗有效。科学家们希望,如果在用于患者之前用五烯酸酯或其他短链脂肪酸处理CAR-T细胞,这种情况可能会改变。

这种效应可以通过细菌肠道定殖的组成来具体利用——特别是因为Luu和其他参与研究的人也能够确定肠道菌群的主要五烯酸酯产生菌:巨球形芽孢杆菌。

距离临床应用还有很长的路要走

然而,在新发现为癌症患者带来新疗法之前,还有很长的路要走。下一步,研究团队将初步扩大研究的肿瘤疾病谱,除了其他实体瘤,还将关注血液肿瘤疾病,如多发性骨髓瘤。此外,它想调查短链的功能脂肪酸更深入地研究,以确定定向基因改造的起点。

论文链接:Maik Luu et al, Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-24331-1
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