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深度解读诺奖:他们揭开了生命、细胞与氧气的秘密

来源:中检健康 编辑:中检健康 时间:2019-10-08
2019年诺贝尔生理学或医学奖授予哈佛大学的威廉·“比尔”·凯林、牛津大学的彼得·拉特克利夫和约翰·霍普金斯医学院的格雷格·L·西门扎。
 

今天,2019年诺贝尔生理学或医学奖授予哈佛大学的威廉·“比尔”·凯林(William "Bill" G. Kaelin)、牛津大学的彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)和约翰·霍普金斯医学院的格雷格·L·西门扎(Gregg L.Semenza),以表彰他们“在理解细胞感知、适应氧气变化机制中的贡献”。下面,我们将为读者介绍3位获奖科学家在氧气感知机制中的工作。

激活红细胞生成素

氧气由红细胞携带。如果红细胞不足,氧气传输会出现问题,进而导致细胞死亡。因此,动物演化出了一种能检测缺氧状态,并刺激红细胞生成的系统。身体在应对低氧状态时,会由肾脏分泌一种关键的激素:红细胞生成素(erythropoietin,EPO),保证身体红细胞产量提升,从而维持氧气供应。早在20世纪初期,科学家就已经知道了EPO,但其中的机制并不清楚。

已故的美国生物化学家尤金·戈德瓦瑟(Eugene Goldwasser)耗时15年,于1977年首次实现了EPO的提纯。掌握了EPO的序列后,科学家在6个月内克隆出编码EPO的基因。问题来了:氧气不足时,肾脏细胞是如何激活EPO的?

上世纪90年代初期,西门扎开始探究,EPO基因是如何在不同氧气浓度下进行调控的。他猜测,EPO基因与其他基因的作用机制相似,一定存在激活它的蛋白,这种蛋白与名为增强子的DNA片段结合。

西门扎发现了相应的增强子,并以此为诱饵,找到了转录因子:低氧诱导因子(HIF)。西门扎发现,当细胞缺氧时,HIF浓度会上升,进入细胞核并激活EPO基因。此后,西门扎对HIF进行了提纯,明确了HIF的蛋白结构:HIF主要由两种结合不同DNA位点的蛋白组成,分别为HIF-1α和ARNT。

一旦氧气浓度下降,HIF-1α的含量开始上升,这样大量的HIF-1α就能结合到EPO基因附近来调节EPO的表达。并且,HIF-1α在正常情况下会迅速降解,以保证正氧气供应不会紊乱;但在低氧状态下,HIF-1α则不会迅速降解。

这一降解过程受到体内泛素化调控,也就是当体内需要降解HIF-1α时,会往其蛋白末端添加一个短的泛素多肽。这种标签能被蛋白水解酶识别,最终进行分解。而这种泛素标签的添加过程,同样受到氧气浓度影响。问题在于,泛素是如何在受氧气浓度影响的情况下,与HIF-1α结合的。

与此同时,拉特克利夫同样围绕EPO基因展开了广泛研究,他发现除了肾脏细胞中的EPO,几乎身体的所有组织也都存在氧气感应机制。

 

从左至右依次为凯林、拉特克利夫与西门扎(图片来源:拉斯克奖官网)

遗传病中找到答案

在西门扎和拉特克利夫研究EPO基因与氧气感知时,另一边,凯林在研究一种遗传疾病——冯·希佩尔-林道(VHL)综合征时,意外找到了答案。这种疾病会由于遗传VHL突变基因,让家族成员更容易患上特定的癌症。在持续的研究中,凯林发现,癌细胞中VHL会突变,不能正常表达。与此同时,调节低氧状态的基因表达量异常得高。而一旦向癌细胞中引入VHL基因,这些基因又能恢复正常。这意味着VHL也与氧气感知有很大的联系。

最终凯林发现,VHL就是泛素化标签的一部分。这时,他的研究和上面两位科学家的发现联系到了一起。VHL作为泛素化标签链的一部分,可以结合到HIF-1α上,从而引起其水解。因此正常氧浓度下,VHL是必需的。

接下来的问题在于,氧气浓度是如何调节VHL和HIF-1α的相互作用的。2001年,两篇同时发表的文章指出,当氧气浓度正常时,HIF-1α的两个特定位置有羟基加入。这种蛋白质修饰被称作脯氨酰羟化,使得VHL能识别HIF-1α并与之结合。该过程解释了当氧气浓度正常时,HIF-1α是如何在脯胺酸羟化酶的帮助下快速降解的。

 

(1)当体内氧气浓度低时,HIF-1α不会降解,并且会迅速地在细胞核内汇集,并且与ARNT的合作下结合到特定的与低氧调节相关的DNA序列(HRE)区域。
(2)在体内氧气浓度正常时,HIF-1α会被蛋白水解酶(protease)迅速降解。
(3)氧气也会参与HIF-1α的降解过程,主要是往HIF-1α添加OH基团。
(4)之后VHL就能识别这些OH标记,然后与HIF-1α结合,引导后续的降解过程。

此后,拉特克利夫等人的进一步研究明确了在其中起到作用的脯胺酸羟化酶,并指出HIF-1α的基因激活功能是受羟基化调节的。

生理及病理意义

这3位科学家的工作,帮助我们深入理解了关于氧气对基础生理过程的调节机制。氧气感知机制不仅让细胞能够通过调节新陈代谢,以适应缺氧环境,还调控了免疫系统等其他生理功能。进一步的研究甚至发现,该机制在胚胎发育中也起到了关键作用:氧气感知机制控制着正常的血管形成及胎盘发育。

除了这些基础性的意义,氧气感知机制的发现,还有助于提升人类对众多疾病的认知。例如,慢性肾衰竭患者常常会出现严重的贫血。上述研究告诉我们,肾脏中的红细胞生成素(HPO)对于刺激红细胞的生成有着重要作用,而肾衰竭患者的贫血症状,正是因为HPO表达的下调。

此外,氧气感知机制还与癌症有着内在的联系。由于这一机制能促进血管形成、重塑新陈代谢,因此它对于肿瘤细胞的大量增殖起到的推动作用。目前,大量实验室和制药公司正在针对氧气感知机制进行癌症药物研发,试图通过对该机制的调控,抑制肿瘤生长。

来源:诺贝尔奖官网、拉斯克奖官网、维基百科、环球科学
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