Science子刊：在免疫介导的肠道损伤中，T细胞产生的IFNγ杀死肠道干细胞
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2020-01-29
鉴于肠上皮每周都要更换，维持这种组织就需要由肠道干细胞驱动的快速自我更新。在包括同种异体骨髓移植在内的许多情况下，这种稳态都受到破坏。在同种异体骨髓移植（allogeneic bone marrow transplantation）后，同种异体T细胞经常以干扰素γ（IFNγ）依赖的方式攻击并杀死肠道细胞。
尽管肠道干细胞对肠道上皮维持很重要，但对免疫介导的损伤如何影响肠道干细胞及其所在的微环境的了解仍然有限。
在一项新的研究中，来自美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现肠道干细胞区室损伤是同种异体反应性的和自体反应性的肠道免疫病理学的共有特征，可减少肠道干细胞，并损害它们在T细胞介导的损伤模型中的恢复。相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上，论文标题为“T cell–derived interferon-γ programs stem cell death in immune-mediated intestinal damage”。
尽管肠道干细胞对肠道上皮维持很重要，但对免疫介导的损伤如何影响肠道干细胞及其所在的微环境的了解仍然有限。
在一项新的研究中，来自美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现肠道干细胞区室损伤是同种异体反应性的和自体反应性的肠道免疫病理学的共有特征，可减少肠道干细胞，并损害它们在T细胞介导的损伤模型中的恢复。相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上，论文标题为“T cell–derived interferon-γ programs stem cell death in immune-mediated intestinal damage”。
图片来自Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aay8556。
尽管成像结果显示在健康小鼠的肠道干细胞区室附近几乎没有T细胞，但是在同种异体骨髓移植后，浸润肠粘膜中的供者T细胞主要定位于肠道隐窝固有层中。利用离体肠上皮培养物进行的进一步建模表明一旦这种肠上皮培养物与活化的T细胞共培养后，肠道干细胞发生耗竭并损害了人类肠道类器官和小鼠肠道类器官的存活，而且对效应途径的筛选鉴定出干扰素-γ（IFNγ）是肠道干细胞区室遭受损伤的主要介体。
IFNγ诱导JAK1和STAT1依赖性的毒性，从而启动促凋亡基因表达程序并导致肠道干细胞死亡。携带缺乏IFNγ的供者T细胞的骨髓移植、针对肠上皮特异性地缺乏IFNγ受体（IFNγR）的受者的骨髓移植，以及对JAK信号进行药物抑制，都会使得肠道干细胞区室免受损伤。
此外，利用缺乏潘氏细胞（Paneth cell）的类器官、缺乏IFNγR的潘氏细胞和缺乏IFNγR的肠道干细胞以及纯化的肠道干细胞集落开展的体外实验表明对肠道干细胞的直接靶向并不依赖于潘氏细胞微环境的损伤。
由此可见，IFNγ直接靶向肠道干细胞。在这种情形下，JAK/STAT抑制剂可用于保护肠道干细胞区域免受T细胞介导的损伤。此外，失去调节的T细胞活化和IFNγ产生是肠道干细胞损伤的有效介体，而阻断靶组织干细胞中的JAK/STAT信号转导可阻止这种T细胞介导的病理过程。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.S. Takashima et al. T cell–derived interferon-γ programs stem cell death in immune-mediated intestinal damage. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aay8556.
2.Kai Kretzschmar et al. IFN-γ: The T cell’s license to kill stem cells in the inflamed intestine. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aaz6821.
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