两篇PNAS文章：发现癌症的“阿基里斯腱”
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2020-02-20
希腊神话中有一位伟大的英雄阿基里斯(Achilles)，他有着超乎普通人的神力和刀枪不入的身体，在激烈的特洛伊之战中无往不胜，取得了赫赫战功。但就在阿基里斯攻占特洛伊城奋勇作战之际，帕里斯一箭射中了伟大的阿基里斯。
原来这支箭射中了阿基里斯的脚后跟，这是他全身唯一的弱点。一组科学家提出了一种另类的抗癌策略：通过增强癌细胞的硬度，阻止它们扩散到机体其他部分。他们通过筛选找到了具有这种作用的化合物，并且测试了该化合物对胰腺癌的治疗潜力。这就像是找到了癌症的“阿基里斯腱”。
“许多癌症药物面临着副作用大和癌症抗性的问题，而这种全新的治疗方案可以在很大程度上避免这些问题，”Johns Hopkins大学医学院的Douglas Robinson教授说。“另外，我们开发的筛选系统也可以帮助人们寻找治疗其他疾病的潜在药物。”
Robinson指出，细胞形态改变与多种疾病有关，包括癌症、神经退行性疾病、慢性阻塞性肺病等等。能影响细胞形态的化合物将有望阻止这些疾病的发展。2008年，Alexandra Surcel博士加入了Robinson的实验室，并且开始筛选这种化合物。
此前绝大多数药物筛选是在寻找能影响疾病相关通路的小分子，而Surcel是基于整个细胞的最终表现进行筛选。他用小分子处理与哺乳动物细胞很像的盘基网柄菌（Dictyostelium），然后检测拥有多个细胞核的细胞。正常情况下，盘基网柄菌只在分裂的时候出现两个细胞核。如果多核细胞所占的比例比较高，就意味着小分子影响了细胞分裂的过程。
研究人员在成千上万的小分子中找到了25个有上述作用的化合物，其中4-HAP能影响细胞骨架成分肌球蛋白II。在胰腺癌的发展过程中，癌细胞从原发瘤扩散到其他位置是关键的一步。研究显示，侵袭性的胰腺癌细胞更容易变形，而这种特性与肌球蛋白II有关。
研究人员发现，4-HAP能通过肌球蛋白使胰腺癌细胞变硬，降低这些细胞的侵袭性阻止它们迁移。“我们相信，柔软有助于癌细胞扩散到新的位置，”Surcel说。“就像章鱼比龙虾更容易钻过小空隙一样。而4-HAP能让癌细胞变得更僵硬。”
目前，4-HAP正在小鼠中进行测试。这种药物已经被某些国家用来治疗黄疸，如果小鼠实验成功，那么4-HAP将能以较快的速度进入临床。
这一发现公布在PNAS杂志上，同期另外一个研究小组发现，癌细胞彼此协作是治疗药物失效的原因。
研究显示，癌细胞能够合作生产生长因子，这些扩散性分子是肿瘤发展所必需的。正因如此，癌症很容易对靶标生长因子的癌症疗法产生抵抗并在治疗后复发。不过，人们可以利用这一点开发新型癌症疗法，比如将基因改造的癌细胞重新注入肿瘤。
这篇文章的第一作者Dr Marco Archetti说：“组成肿瘤的癌细胞往往拥有不同的特性，比如形态、基因表达或扩散能力。这种被称为肿瘤异质性的现象，是癌症诊断和治疗的一大难题。”
“目前我们还不清楚肿瘤异质性为何存在，不过理解肿瘤异质性的来源和动态是治疗癌症的基础。”
UEA团队对胰腺癌细胞进行研究，并通过计算模型分析了肿瘤异质性。肿瘤中的一些癌细胞能生产自己的分子（生长因子）来刺激生长。无法生产生长因子的癌细胞，也能利用这些因子帮助自身生长。这些癌细胞不用生产生长因子，因而具备了更强的增殖潜力。
癌症可以看作是一个进化过程，如果药物改变了可用的生长因子，那么癌细胞也会随之发生演化。异质性的肿瘤很容易就能适应生长因子含量的改变，这就是为什么现有的癌症疗法效果不稳定，而且治疗后容易出现癌症复发。
研究人员已经在其它类型的癌细胞中重复了自己的实验，目前正在筛查大量的癌症类型和生长因子。
Dr Archetti等人准备打造一种新型的细胞疗法：对癌细胞进行基因改造，去除控制生长因子生产的基因，再将这些细胞重新注入肿瘤。在正确的条件下，这些改造过的细胞能像“瘤中瘤”一样扩散，打破之前的癌细胞协作，最终使肿瘤因为生长因子缺乏而瓦解。（生物通）
原来这支箭射中了阿基里斯的脚后跟，这是他全身唯一的弱点。一组科学家提出了一种另类的抗癌策略：通过增强癌细胞的硬度，阻止它们扩散到机体其他部分。他们通过筛选找到了具有这种作用的化合物，并且测试了该化合物对胰腺癌的治疗潜力。这就像是找到了癌症的“阿基里斯腱”。
“许多癌症药物面临着副作用大和癌症抗性的问题，而这种全新的治疗方案可以在很大程度上避免这些问题，”Johns Hopkins大学医学院的Douglas Robinson教授说。“另外，我们开发的筛选系统也可以帮助人们寻找治疗其他疾病的潜在药物。”
Robinson指出，细胞形态改变与多种疾病有关，包括癌症、神经退行性疾病、慢性阻塞性肺病等等。能影响细胞形态的化合物将有望阻止这些疾病的发展。2008年，Alexandra Surcel博士加入了Robinson的实验室，并且开始筛选这种化合物。
此前绝大多数药物筛选是在寻找能影响疾病相关通路的小分子，而Surcel是基于整个细胞的最终表现进行筛选。他用小分子处理与哺乳动物细胞很像的盘基网柄菌（Dictyostelium），然后检测拥有多个细胞核的细胞。正常情况下，盘基网柄菌只在分裂的时候出现两个细胞核。如果多核细胞所占的比例比较高，就意味着小分子影响了细胞分裂的过程。
研究人员在成千上万的小分子中找到了25个有上述作用的化合物，其中4-HAP能影响细胞骨架成分肌球蛋白II。在胰腺癌的发展过程中，癌细胞从原发瘤扩散到其他位置是关键的一步。研究显示，侵袭性的胰腺癌细胞更容易变形，而这种特性与肌球蛋白II有关。
研究人员发现，4-HAP能通过肌球蛋白使胰腺癌细胞变硬，降低这些细胞的侵袭性阻止它们迁移。“我们相信，柔软有助于癌细胞扩散到新的位置，”Surcel说。“就像章鱼比龙虾更容易钻过小空隙一样。而4-HAP能让癌细胞变得更僵硬。”
目前，4-HAP正在小鼠中进行测试。这种药物已经被某些国家用来治疗黄疸，如果小鼠实验成功，那么4-HAP将能以较快的速度进入临床。
这一发现公布在PNAS杂志上，同期另外一个研究小组发现，癌细胞彼此协作是治疗药物失效的原因。
研究显示，癌细胞能够合作生产生长因子，这些扩散性分子是肿瘤发展所必需的。正因如此，癌症很容易对靶标生长因子的癌症疗法产生抵抗并在治疗后复发。不过，人们可以利用这一点开发新型癌症疗法，比如将基因改造的癌细胞重新注入肿瘤。
这篇文章的第一作者Dr Marco Archetti说：“组成肿瘤的癌细胞往往拥有不同的特性，比如形态、基因表达或扩散能力。这种被称为肿瘤异质性的现象，是癌症诊断和治疗的一大难题。”
“目前我们还不清楚肿瘤异质性为何存在，不过理解肿瘤异质性的来源和动态是治疗癌症的基础。”
UEA团队对胰腺癌细胞进行研究，并通过计算模型分析了肿瘤异质性。肿瘤中的一些癌细胞能生产自己的分子（生长因子）来刺激生长。无法生产生长因子的癌细胞，也能利用这些因子帮助自身生长。这些癌细胞不用生产生长因子，因而具备了更强的增殖潜力。
癌症可以看作是一个进化过程，如果药物改变了可用的生长因子，那么癌细胞也会随之发生演化。异质性的肿瘤很容易就能适应生长因子含量的改变，这就是为什么现有的癌症疗法效果不稳定，而且治疗后容易出现癌症复发。
研究人员已经在其它类型的癌细胞中重复了自己的实验，目前正在筛查大量的癌症类型和生长因子。
Dr Archetti等人准备打造一种新型的细胞疗法：对癌细胞进行基因改造，去除控制生长因子生产的基因，再将这些细胞重新注入肿瘤。在正确的条件下，这些改造过的细胞能像“瘤中瘤”一样扩散，打破之前的癌细胞协作，最终使肿瘤因为生长因子缺乏而瓦解。（生物通）
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