自噬通过降解MHC-I促进胰腺癌的免疫逃逸
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2020-05-01
近日，美国纽约大学医学院Alec C. Kimmelman、加州大学旧金山分校Rushika M. Perera等研究人员合作发现，自噬通过降解MHC-I来促进胰腺癌的免疫逃逸。相关论文于2020年4月22日在线发表在《自然》杂志上。
研究人员表明，在PDAC中，MHC-1分子通过涉及自噬货物受体NBR1的自噬依赖性机制选择性靶向溶酶体降解。PDAC细胞在细胞表面显示MHC-1的表达降低，而在自噬体和溶酶体中表现出主要的定位。明显地，自噬的抑制恢复了MHC-1的表面水平，并导致改善了抗原呈递，增强了抗肿瘤T细胞反应并降低了同源宿主小鼠的肿瘤生长。
因此，通过消耗CD8+T细胞或减少MHC-1的表面表达来逆转自噬抑制的抗肿瘤作用。通过遗传途径或药理上利用氯喹来抑制自噬能够与双重ICB治疗（抗PD1和抗CTLA4抗体）产生协同作用，并导致增强的抗肿瘤免疫应答。这些发现证明了自噬或溶酶体功能增强在免疫逃逸中的作用，即通过选择性靶向MHC-1分子进行降解，并为自噬抑制和双重ICB治疗相结合提供了理论依据，从而可作为靶向PDAC的治疗策略。
据介绍，免疫逃逸是癌症治疗的主要障碍。逃避的常见机制包括由MHC-1的突变或杂合性丧失引起的抗原呈递受损，这与免疫检查点封锁（ICB）治疗的耐药性有关。但是，在对包括ICB在内的大多数疗法均具有抵抗力的胰腺导管腺癌（PDAC）中，尽管MHC-1的表达频繁下调，但很少发现引起MHC-1丢失的突变。
文章来源：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5
作者：科学网 小柯机器人
研究人员表明，在PDAC中，MHC-1分子通过涉及自噬货物受体NBR1的自噬依赖性机制选择性靶向溶酶体降解。PDAC细胞在细胞表面显示MHC-1的表达降低，而在自噬体和溶酶体中表现出主要的定位。明显地，自噬的抑制恢复了MHC-1的表面水平，并导致改善了抗原呈递，增强了抗肿瘤T细胞反应并降低了同源宿主小鼠的肿瘤生长。
因此，通过消耗CD8+T细胞或减少MHC-1的表面表达来逆转自噬抑制的抗肿瘤作用。通过遗传途径或药理上利用氯喹来抑制自噬能够与双重ICB治疗（抗PD1和抗CTLA4抗体）产生协同作用，并导致增强的抗肿瘤免疫应答。这些发现证明了自噬或溶酶体功能增强在免疫逃逸中的作用，即通过选择性靶向MHC-1分子进行降解，并为自噬抑制和双重ICB治疗相结合提供了理论依据，从而可作为靶向PDAC的治疗策略。
据介绍，免疫逃逸是癌症治疗的主要障碍。逃避的常见机制包括由MHC-1的突变或杂合性丧失引起的抗原呈递受损，这与免疫检查点封锁（ICB）治疗的耐药性有关。但是，在对包括ICB在内的大多数疗法均具有抵抗力的胰腺导管腺癌（PDAC）中，尽管MHC-1的表达频繁下调，但很少发现引起MHC-1丢失的突变。
文章来源：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5
作者：科学网 小柯机器人
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