蛋白ABCB1扭曲和挤压使癌症产生耐药性
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2021-01-04
1986年，目前在京都大学综合细胞材料科学研究所(iCeMS)工作的细胞生物化学家Kazumitsu上田发现，一种叫做ABCB1的蛋白质可以将多种化疗药物从一些癌细胞中转运出来，使它们对治疗产生耐药性。它是如何做到这一点的，在过去的35年里一直是个谜。现在，他的团队已经在FEBS Letters杂志上发表文章，总结了他们在多年对这种和其他ATP结合盒(ABC)转运蛋白的研究后的心得。
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ABC转运蛋白在物种间非常相似，有不同的运输作用：将营养物质输入细胞，将有毒化合物输出细胞外，并调节细胞膜内的脂质浓度。
ABCB1是这些蛋白质中的一种，在大脑、睾丸和胎盘等重要器官之中，负责把有毒化合物转运到细胞外。然而，有时它也能从癌细胞中转运出化疗药物，使它们对治疗产生抵抗力。这蛋白质横跨细胞膜，一端伸入细胞，另一端伸向周围的空间。尽管科学家们已经知道它的作用和结构多年了，但它的确切功能尚不清楚。
Ueda和他的团队在ABCB1蛋白输出一种化合物前后将其结晶。然后，他们进行了x光测试，以确定这两种结构之间的差异。他们还使用与荧光蛋白融合的ABCB1进行分析，以监测构象变化运输过程中。
他们发现，用于出口的化合物通过一个门进入ABCB1的空腔，这个门位于蛋白质的内部细胞膜。这种化合物停留在空腔的顶部，在那里它附着在分子上，引发蛋白质的结构变化。这种变化需要能量，能量来自携带能量的分子三磷酸腺苷(ATP)。当镁离子与ATP结合时，细胞内的ABCB1部分紧紧地包裹在自己身上并倾斜，导致其空腔收缩然后关闭。这打开了蛋白质的出口。ATP还参与使ABCB1从底部到顶部逐渐变硬，导致扭曲和挤压运动，将化合物排出到细胞外空间。
“这种机制不同于其他转运蛋白，”Ueda说。“我们希望我们的工作将有助于其他碱性蛋白的研究，如那些与胆固醇稳态有关的蛋白。”
论文链接：Atsushi Kodan et al, ABCB1/MDR1/P‐gp employs an ATP‐dependent twist‐and‐squeeze mechanism to export hydrophobic drugs, FEBS Letters (2020). DOI: 10.1002/1873-3468.14018
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