科学家揭示胰岛素敏感性的昼夜节律调控机制，或将有助于指导糖尿病患者血糖控制
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2021-03-26
几十年前，科学家们对小鼠和人类的研究就已发现，糖代谢中的胰岛素敏感性存在昼夜节律。正常生理状态下，肝脏生糖在觉醒前后达到高峰，以防止睡眠中出现低血糖，并为觉醒后的神经认知和运动活动提供能量；与此同时，肝脏对胰岛素抑制糖异生的敏感性也在觉醒时达到高峰，以应对预期即将到来的进食行为，促进吸收膳食营养，补充在睡眠期间减少的能量储备。
正是这两种机制相互制约，伴随着胰岛素水平的波动，维持着血糖在一天当中的稳定。然而这种胰岛素敏感性昼夜节律的生理调控机制如何，一直未有明确答案。
北京时间2021年3月25日，Nature杂志在线发表一篇研究论文。该研究由复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院丁国莲课题组与美国贝勒医学院孙正课题组以及山东大学齐鲁医院陈丽课题组等合作完成。
该研究报道了，下丘脑视交叉上核（SCN）区GABA神经元的REV-ERB基因控制胰岛素抑制肝脏糖异生的昼夜节律，对于深入了解中枢神经系统对外周糖代谢的时空调控具有重要的意义，这也将有助于指导糖尿病患者血糖控制策略。
在下丘脑SCN区GABA神经元（SCNGABA）中，富集着REV-ERB-α和REV-ERB-β这一类核受体家族成员，它们也是分子生物钟中的药物靶点。REV-ERB表达呈现显著的昼夜节律并在觉醒前达到高峰。该研究中，葡萄糖钳夹分析显示，野生型小鼠在全身胰岛素敏感性、胰岛素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝脏生糖的本底水平这三个方面，都有显著的昼夜节律，均在觉醒时达到高峰；而SCNGABA特异性敲除这些核受体的小鼠只在觉醒时表现出最显著的糖耐量受损。
临床上也已发现，在糖尿病患者中，有一部分会发生“黎明现象”。这部分患者在夜间或白天大部分时间内血糖控制尚可且平稳，但在黎明时分尤其是早餐后呈现高血糖，提示此类患者可能存在胰岛素敏感性的节律异常。
上述实验中野生型小鼠只在觉醒时表现出糖代谢异常，提示生物钟紊乱可能导致黎明现象。临床研究中，研究者利用连续动态血糖监测，将2型糖尿病患者分为有黎明现象组和无黎明现象组，在不同时间点采集患者外周血，检测外周血淋巴细胞中多个生物钟相关基因的动态表达，并监测血清胰岛素、褪黑素、生长激素、皮质醇多个激素水平的动态变化。应用心肺耦合-多导睡眠记录系统，发现在睡眠状况无差异的情况下，有黎明现象的患者与无黎明现象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表达节律确实存在显著差异。
由此表明，糖尿病患者在黎明时分尤其是早餐后呈现高血糖，与REV-ERB-α和REV-ERB-β的表达节律异常相关。因此，该研究对糖代谢中胰岛素敏感性节律的调控机制的揭示，不仅是对生理现象的阐释，也为困扰糖尿病患者的“黎明现象”，提供机制解释和治疗建议。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03358-w
正是这两种机制相互制约，伴随着胰岛素水平的波动，维持着血糖在一天当中的稳定。然而这种胰岛素敏感性昼夜节律的生理调控机制如何，一直未有明确答案。
北京时间2021年3月25日，Nature杂志在线发表一篇研究论文。该研究由复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院丁国莲课题组与美国贝勒医学院孙正课题组以及山东大学齐鲁医院陈丽课题组等合作完成。
该研究报道了，下丘脑视交叉上核（SCN）区GABA神经元的REV-ERB基因控制胰岛素抑制肝脏糖异生的昼夜节律，对于深入了解中枢神经系统对外周糖代谢的时空调控具有重要的意义，这也将有助于指导糖尿病患者血糖控制策略。
在下丘脑SCN区GABA神经元（SCNGABA）中，富集着REV-ERB-α和REV-ERB-β这一类核受体家族成员，它们也是分子生物钟中的药物靶点。REV-ERB表达呈现显著的昼夜节律并在觉醒前达到高峰。该研究中，葡萄糖钳夹分析显示，野生型小鼠在全身胰岛素敏感性、胰岛素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝脏生糖的本底水平这三个方面，都有显著的昼夜节律，均在觉醒时达到高峰；而SCNGABA特异性敲除这些核受体的小鼠只在觉醒时表现出最显著的糖耐量受损。
临床上也已发现，在糖尿病患者中，有一部分会发生“黎明现象”。这部分患者在夜间或白天大部分时间内血糖控制尚可且平稳，但在黎明时分尤其是早餐后呈现高血糖，提示此类患者可能存在胰岛素敏感性的节律异常。
上述实验中野生型小鼠只在觉醒时表现出糖代谢异常，提示生物钟紊乱可能导致黎明现象。临床研究中，研究者利用连续动态血糖监测，将2型糖尿病患者分为有黎明现象组和无黎明现象组，在不同时间点采集患者外周血，检测外周血淋巴细胞中多个生物钟相关基因的动态表达，并监测血清胰岛素、褪黑素、生长激素、皮质醇多个激素水平的动态变化。应用心肺耦合-多导睡眠记录系统，发现在睡眠状况无差异的情况下，有黎明现象的患者与无黎明现象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表达节律确实存在显著差异。
由此表明，糖尿病患者在黎明时分尤其是早餐后呈现高血糖，与REV-ERB-α和REV-ERB-β的表达节律异常相关。因此，该研究对糖代谢中胰岛素敏感性节律的调控机制的揭示，不仅是对生理现象的阐释，也为困扰糖尿病患者的“黎明现象”，提供机制解释和治疗建议。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03358-w
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