嘌呤影响癌症发展吗？
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2021-05-11
许多疾病的发展过程都与表观遗传调节有关。一种参与调节过程并被鉴定为重要癌症标志物的蛋白质是BRD4。奥地利科学院CeMM分子医学研究中心首席研究员和科学主任Giulio Superti-Furga的研究小组最近的一项研究表明，嘌呤的供应以及细胞嘌呤的合成可以影响BRD4的活性，从而在致癌过程中发挥作用。这些发现发表在自然代谢。
染色质是细胞核的核心成分。它是指大约两米长的人类DNA与蛋白质的复合体，蛋白质组织它，以便根据细胞类型，某些基因被激活或失活。为了能够适应不同的情况和影响，细胞从DNA中读取与它们相关的信息。如果这一过程受到干扰，就会发生癌症等疾病。科学家们多年来一直在研究是什么影响了这一过程。BRD4蛋白对染色质中脱氧核糖核酸的解包和包装做出了决定性的贡献，被确定为癌症的标志。从那以后，科学家们一直在研究BRD4是如何调制的。科学家Kai-Chun Li和CeMM科学主任Giulio Superti-Furga的研究小组最近的一项研究为回答这个问题做出了重要贡献。她研究了某些外部供应的营养物质，即所谓的嘌呤，如何影响BRD4，从而影响各种癌症的发展过程。嘌呤是细胞的基本构件。过去，细胞中嘌呤代谢的紊乱已经与一些疾病模式相关联。研究表明，一方面，抑制嘌呤供应以及干扰嘌呤合成可以引发BRD4的功能紊乱，从而影响染色质的可及性。另一方面，BRD4的功能可以通过添加腺嘌呤来恢复。
运输途径分析
Giulio Superti-Furga的研究小组特别关注基因组中那些将营养物质和代谢物等许多重要物质运入和运出细胞的转运蛋白，即所谓的溶质载体(SLC)。第一作者Kai-Chun Li解释说:“我们的目的是研究SLC介导的嘌呤摄取和细胞代谢在细胞表观遗传状态调节中的参与，因为嘌呤代谢在细胞代谢中起着重要作用。”在干细胞的帮助下，科学家们能够为他们的研究调节嘌呤的供应，并观察到直接的影响。他们使用了基于CRISPR/Cas9文库的遗传筛选和使用主要由细胞代谢物和药物组成的复合文库的药物筛选，这两种方法都是为了跟踪髓系白血病细胞中BRD4依赖性染色质状态的调节。科学家们将“正常”癌细胞与运输嘌呤的SLCs受到抑制的癌细胞进行了比较。此外，在各种实验中，在细胞的生长培养基中添加或省略嘌呤，从而调节细胞中嘌呤的生物合成。
腺嘌呤使BRD4恢复平衡
研究表明，细胞内嘌呤池的不平衡导致染色质的BRD4依赖性转录调节功能障碍，这意味着DNA信息的正确读取受到干扰。研究负责人Giulio Superti-Furga解释说:“这些结果表明嘌呤代谢和依赖BRD4的染色质状态之间存在药理学上的有效轴。”过去已经开发出了影响BRD4的药物。与此同时，一些癌症类型也对这种BET抑制剂产生了耐药性。"通过我们的研究，我们展示了另一种调节BRD4的方法——通过影响嘌呤代谢."科学家们还找到了BRD4功能如何恢复的问题的答案:他们能够表明腺嘌呤，一种嘌呤衍生的化合物，在BRD4相互作用中起着重要作用。“我们的结果表明，腺苷酸(腺嘌呤、ATP等。)对健康细胞很重要。“这可能是开发针对BRD4诱导的癌症类型的新疗法的重要起点，”Superti-Furga说。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-021-00386-8
染色质是细胞核的核心成分。它是指大约两米长的人类DNA与蛋白质的复合体，蛋白质组织它，以便根据细胞类型，某些基因被激活或失活。为了能够适应不同的情况和影响，细胞从DNA中读取与它们相关的信息。如果这一过程受到干扰，就会发生癌症等疾病。科学家们多年来一直在研究是什么影响了这一过程。BRD4蛋白对染色质中脱氧核糖核酸的解包和包装做出了决定性的贡献，被确定为癌症的标志。从那以后，科学家们一直在研究BRD4是如何调制的。科学家Kai-Chun Li和CeMM科学主任Giulio Superti-Furga的研究小组最近的一项研究为回答这个问题做出了重要贡献。她研究了某些外部供应的营养物质，即所谓的嘌呤，如何影响BRD4，从而影响各种癌症的发展过程。嘌呤是细胞的基本构件。过去，细胞中嘌呤代谢的紊乱已经与一些疾病模式相关联。研究表明，一方面，抑制嘌呤供应以及干扰嘌呤合成可以引发BRD4的功能紊乱，从而影响染色质的可及性。另一方面，BRD4的功能可以通过添加腺嘌呤来恢复。
运输途径分析
Giulio Superti-Furga的研究小组特别关注基因组中那些将营养物质和代谢物等许多重要物质运入和运出细胞的转运蛋白，即所谓的溶质载体(SLC)。第一作者Kai-Chun Li解释说:“我们的目的是研究SLC介导的嘌呤摄取和细胞代谢在细胞表观遗传状态调节中的参与，因为嘌呤代谢在细胞代谢中起着重要作用。”在干细胞的帮助下，科学家们能够为他们的研究调节嘌呤的供应，并观察到直接的影响。他们使用了基于CRISPR/Cas9文库的遗传筛选和使用主要由细胞代谢物和药物组成的复合文库的药物筛选，这两种方法都是为了跟踪髓系白血病细胞中BRD4依赖性染色质状态的调节。科学家们将“正常”癌细胞与运输嘌呤的SLCs受到抑制的癌细胞进行了比较。此外，在各种实验中，在细胞的生长培养基中添加或省略嘌呤，从而调节细胞中嘌呤的生物合成。
腺嘌呤使BRD4恢复平衡
研究表明，细胞内嘌呤池的不平衡导致染色质的BRD4依赖性转录调节功能障碍，这意味着DNA信息的正确读取受到干扰。研究负责人Giulio Superti-Furga解释说:“这些结果表明嘌呤代谢和依赖BRD4的染色质状态之间存在药理学上的有效轴。”过去已经开发出了影响BRD4的药物。与此同时，一些癌症类型也对这种BET抑制剂产生了耐药性。"通过我们的研究，我们展示了另一种调节BRD4的方法——通过影响嘌呤代谢."科学家们还找到了BRD4功能如何恢复的问题的答案:他们能够表明腺嘌呤，一种嘌呤衍生的化合物，在BRD4相互作用中起着重要作用。“我们的结果表明，腺苷酸(腺嘌呤、ATP等。)对健康细胞很重要。“这可能是开发针对BRD4诱导的癌症类型的新疗法的重要起点，”Superti-Furga说。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-021-00386-8
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