促癌蛋白双重作用：诱导衰老，积累干细胞
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2021-05-20
老鼠乳腺中的衰老上皮细胞(青色)具有高水平的RANK蛋白。rank诱导的衰老对干细胞积累是必要的，尽管它最初会延缓肿瘤的生长。来源：Developmental Cell
近年来，早期诊断和乳腺癌治疗的改进降低了乳腺癌死亡率，目前生存率达到85%。尽管有这些数据，到2020年，乳腺癌仍然是世界上诊断频率最高的肿瘤，这主要是由于人口筛查的增加和老龄化等社会因素。RANK蛋白在这些肿瘤的发展中起着关键作用。位于细胞膜上，当它与它的伴侣RANKL结合时，它发出信号，刺激乳腺的发育。当这些蛋白质不能正常工作时，乳房细胞就开始不受控制地分裂和繁殖，从而导致乳腺癌。
由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的Eva González-Suárez领导的西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和贝尔维奇生物医学研究所(IDIBELL)的研究人员发现，RANK通路的过度激活在乳腺细胞中起双重作用:在癌症的早期阶段，它激活衰老，这具有保护作用，并延缓肿瘤的出现;在更高级的阶段，rank诱导的衰老有利于乳腺组织中干细胞的积累，这促进了肿瘤的生长和增强的攻击性。这项研究的结果发表在本周的《发育细胞》杂志上。
作者在整篇论文中描述了衰老和肿瘤干细胞的双重激活是如何在高RANK水平下发生的，他们使用的是在乳腺组织上皮细胞中产生大量这种蛋白质的老鼠。“我们观察到高水平的RANK蛋白质诱导衰老，同时诱导干细胞的积累，这在原则上似乎是矛盾的，但不是，”González-Suárez解释说。
RANK蛋白，从骨形成到癌症
RANK蛋白与骨组织重塑有关，通过抑制剂(如denosumab抗体)阻断这些蛋白已被证明在骨相关病理(如骨质疏松和骨转移)的治疗中有效。
这些蛋白质也参与乳腺的发育，这主要发生在青春期、怀孕和月经周期的女性对性激素的反应。当这些蛋白质不能正常工作时，乳房细胞就开始不受控制地分裂和繁殖。“在这篇论文中，我们在乳腺癌患者的肿瘤前病变中检测到异常高的RANK水平，”研究人员报告说。RANK如何作用于乳腺上皮细胞促进癌症?
2010年González-Suárez首次描述了该蛋白在乳腺癌发生发展中的关键作用，并提出通过RANKL抑制剂进行药物抑制可以预防乳腺癌。在过去的几年中，研究人员说:“我们证明了它通过减少复发和转移来治疗乳腺肿瘤的治疗潜力，这不仅是因为它在肿瘤细胞中的作用，还因为它能重新激活抗肿瘤免疫反应。”
一种有害的保护机制
衰老是一个历史上与保护细胞和组织有关的过程。细胞在刺激下开始衰老，如致癌基因(促癌基因)的激活，抗癌基因的缺失或失败，或端粒(保护染色体末端的蛋白质结构)的缩短。所有这些刺激都是有害的，衰老会导致细胞进入休眠状态，以促进细胞的完整性。但是今天我们知道，衰老除了可以防止诸如癌症等疾病的发生之外，还可以是一把双刃剑，有利于病理过程;例如，在肥胖和糖尿病中，它促进疾病，增加胰岛素抵抗和炎症。
在发表于《发育细胞》(Developmental Cell)杂志的论文中，研究人员发现，在乳腺癌的早期阶段，小鼠乳腺上皮细胞中高水平的RANK蛋白会诱发衰老，并延缓肿瘤的发展。相反，在肿瘤的晚期，他们观察到衰老有利于乳腺组织中干细胞的积累，导致肿瘤生长和侵袭性的增加。
González-Suárez说:“乳腺含有干细胞，它们就像原始细胞一样，有能力分化成不同的细胞类型，促进肿瘤的形成，并增加它们的转移能力。”研究人员已经在以前的研究中看到RANK促进小鼠乳腺上皮干细胞的特性。现在，该研究的作者首次在乳腺癌中将衰老与RANK调节组织的干细胞特性的增加联系起来，以及这如何导致肿瘤进展和侵袭性的增加。
非肿瘤细胞发送有利于癌症的信号
在RANK被激活的一系列事件中，研究小组观察到，在疾病的早期阶段，衰老主要在乳腺上皮的管腔细胞中被激活，这些细胞最暴露于乳腺导管管腔。
在这项研究中，他们提出，这些衰老的非肿瘤细胞以旁分泌的方式在管腔细胞和基底细胞上释放一系列物质——与邻近细胞保持一定距离，而基底细胞远离管腔。作为对这种刺激的反应，腔细胞和基底细胞获得了干细胞的特征，尽管最初存在误导性的延迟，结果产生的肿瘤更具侵袭性，生长迅速，导致肺转移。
González-Suárez等研究小组之前的研究表明RANK抑制剂可以预防乳腺癌，改善患者预后。目前，这类化合物的预防性临床试验正在携带BRCA1基因突变的女性亚组中进行，这些女性患乳腺癌的风险很高。对RANKL的抑制为乳房切除术提供了一个不那么激进的选择。其他试验正在测试RANKL抑制剂在改善乳腺癌和其他肿瘤患者生存率方面的潜力，”González-Suárez解释道。
文章来源：生物通
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