对乙酰氨基酚毒性损伤后的肝脏再生
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2021-06-22
杜克-新加坡国立大学医学院和新加坡国家心脏中心(NHCS)的科学家与新加坡和英国的同事合作，研究表明，人类形式的信号蛋白白介素11 (IL-11)对人类肝细胞具有破坏性影响，这推翻了先前的假说，即IL-11可能有助于因扑热息痛（对乙酰氨基酚）中毒而受损的肝脏。上周发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的这一发现表明，阻断IL-11信号传递可能具有恢复作用。
扑热息痛，也叫对乙酰氨基酚，是一种广泛使用的非处方止痛药，过量使用会导致严重的肝损伤甚至死亡。在新加坡，扑热息痛是最常见的有毒药物，而在英国，每年有5万人因扑热息痛中毒而到急诊室就诊。他们可以用一种叫做N-乙酰半胱氨酸的药物治疗，如果在服药过量的8小时内服用。但是，如果再长时间，唯一的办法可能就是肝移植。
扑热息痛，也叫对乙酰氨基酚，是一种广泛使用的非处方止痛药，过量使用会导致严重的肝损伤甚至死亡。在新加坡，扑热息痛是最常见的有毒药物，而在英国，每年有5万人因扑热息痛中毒而到急诊室就诊。他们可以用一种叫做N-乙酰半胱氨酸的药物治疗，如果在服药过量的8小时内服用。但是，如果再长时间，唯一的办法可能就是肝移植。
来源：论文链接
为了找到治疗这种疾病的方法，科学家们一直在小鼠身上进行研究。他们的调查显示，过量的扑热息痛会消耗肝脏的抗氧化剂。这导致线粒体蛋白质的损伤，引发一系列导致肝损伤和肝细胞死亡的事件。进一步的研究表明，以抗体药物的形式给予抗Il-11治疗不仅逆转了肝损伤，而且支持肝再生并促进了肝损伤小鼠的存活。这就引出了抗Il-11疗法可以帮助治疗对乙酰氨基酚中毒的想法。
杜克大学-新加坡国立大学心血管和代谢疾病(CVMD)项目的助理教授Anissa Widjaja说:“我们最近发现，IL-11实际上在一种被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的脂肪肝疾病中损害肝细胞功能。这让我们想要更详细地研究扑热息痛毒性小鼠模型中发生了什么。”
根据国家实验室动物研究咨询委员会(NACLAR)的指导方针，他们采用了一个动物模型，在对乙酰氨基酚有毒性的小鼠中发现了高水平的IL-11。进一步的研究表明IL-11参与了导致肝细胞死亡的通路的激活。令人惊讶的是，他们发现小鼠的肝脏对人类或小鼠IL-11的反应不同。人型对肝损伤有保护作用，而小鼠型则导致肝细胞死亡。当人IL-11被给予具有扑热息痛毒性的小鼠时，它与内源性小鼠IL-11竞争，阻断其受体。正是这种阻断作用保护了肝脏免受损害。使用相同种类的IL-11是有害的，因为它没有导致这种竞争和由此产生的阻断效应。
“这意味着IL-11实际上是一种肝毒素，”该研究的通讯作者 Stuart Cook教授说。“我们发现，用抗体阻止其细胞受体可以帮助肝脏受伤后再生。这一发现可能对治疗药物性肝衰竭有意义，如果不能进行肝移植，药物性肝衰竭可能会导致死亡。”
这项研究为由Cook教授领导的有关IL-11的研究增添了新的内容。Cook教授是一位领先的专家，多年来一直致力于这一重要信号蛋白的研究。2017年，他共同创立了新加坡Enleofen Bio，作为NHCS、SingHealth和Duke-NUS的子公司，旨在开发用于治疗人类纤维炎性疾病的一流抗体疗法。2019年，全球领先的纤维化疾病治疗和治疗性抗体制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)获得Enleofen抗Il-11平台的独家许可。
杜克大学-新加坡国立大学研究部高级副院长Patrick Casey教授评论道:“来自基础研究的新见解使科学家不仅能够测试假设，而且在证据推翻先前假设时也能实现航向正确。Cook教授和他的团队是IL-11领域的领先专家，他们的最新发现再次推进了我们对这一研究领域的理解。”
该研究团队目前正在研究IL-11是否能阻碍其他器官(如肾脏)的再生，以及它是否参与了随着年龄增长而丧失的组织功能。
论文链接：Anissa A. Widjaja et al. Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aba8146.
文章来源：生物通
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