蛋白质与心脏健康有关，疾病是痴呆症的潜在治疗目标
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2021-06-22
当阿尔茨海默氏病患者开始表现出记忆和思维困难时，这种疾病已经在他们的大脑中发展了二十多年，他们的大脑组织已经受到了持续的损伤。随着疾病的发展，损害越来越大，症状也越来越严重。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，至少在老鼠身上，高水平的与减少心脏病相关的正常蛋白质也可以防止阿尔茨海默氏症样的脑损伤。该发现发表于6月21日神经元这表明，提高这种被称为低密度脂蛋白受体的蛋白质的水平可能是减缓或阻止认知能力下降的一种方法。
低密度脂蛋白受体作为痴呆症潜在治疗靶点的发现令人惊讶，因为这种蛋白质在胆固醇代谢中的作用更为人所知。他汀类和PCSK9抑制剂是两种广泛用于心血管疾病的药物，部分作用是通过增加肝脏和其他一些组织中的LDL受体水平。尚不清楚它们是否会影响大脑中的低密度脂蛋白受体水平。
“目前还没有明显有效的疗法来保护阿尔茨海默病患者的认知功能，”资深作者大卫·霍尔茨曼医学博士、安德鲁·B·琼斯和格雷琴·P·琼斯教授兼神经内科主任说。“我们发现增加大脑中的低密度脂蛋白受体可以大大减少神经退化，并防止小鼠脑损伤。如果你可以用小分子或其他方法增加大脑中的低密度脂蛋白受体，这可能是一个非常有吸引力的治疗策略。”
低密度脂蛋白受体重要性的关键在于一种不同的蛋白质，APOE，它也与胆固醇代谢和阿尔茨海默病有关。血液中的高胆固醇与阿尔茨海默病的风险增加有关，尽管这种联系的确切性质尚不清楚。
在阿尔茨海默病漫长而缓慢的发展过程中，一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质斑块逐渐在大脑中积累。多年后，另一种叫做tau的大脑蛋白质开始形成缠结，在阿尔茨海默病症状出现之前就可以检测到。这些缠结被认为对神经元有毒，它们在大脑中的传播预示着大脑组织的死亡和认知能力的下降。第一作者师洋，博士，博士后研究员，和霍尔茨曼之前表明，APOE通过激活小胶质细胞，大脑的细胞清洁工来驱动大脑中tau介导的退化。一旦被激活，小胶质细胞会在清理分子碎片的热情中伤害神经组织。
高水平的低密度脂蛋白受体限制了APOE通过与APOE结合并降解它而造成的损害。研究人员推断，因此，大脑中较高水平的低密度脂蛋白受体应该会从脑细胞周围的液体中提取更多的APOE，并进一步减轻损害。
作为这项研究的一部分，史、霍尔茨曼和他的同事，包括合著者、神经病学副教授詹森·乌尔里希(Jason Ulrich)博士，研究了易患阿尔茨海默氏症样神经退行性变的小鼠，因为它们经过基因改造，在大脑中形成tau堆积，很像阿尔茨海默氏症和其他形式的痴呆症患者。研究人员用转基因小鼠培育tau小鼠，使其大脑中表达高水平的低密度脂蛋白受体。由此产生的后代在9个月大时具有高水平的低密度脂蛋白受体，并有发展为阿尔茨海默氏症样脑损伤的倾向，这与人的中年相似。
然后，研究人员比较了四组:正常小鼠、tau小鼠、高水平LDL受体小鼠和高水平LDL受体tau小鼠。9个月时，正常小鼠和高水平低密度脂蛋白受体小鼠的大脑看起来健康。tau小鼠有严重的脑萎缩和神经损伤。相比之下，低密度脂蛋白受体水平高的tau小鼠的状况要好得多。他们的大脑萎缩和损伤明显减少，他们的某些形式的tau和APOE水平明显降低，他们的小胶质细胞向损伤较小的激活模式转移。
霍尔茨曼说:“阿尔茨海默病通过多个阶段缓慢发展，当τ增加时，退化阶段就是症状出现和恶化的时候。”“就老年痴呆症患者的生活质量而言，如果我们能够进行干预，这是一个非常好的阶段。我认为这种低密度脂蛋白受体途径是一个很好的候选途径，因为它有很强的作用，我们知道它可以靶向身体的其他部分。这促使我们在过去几年里试图开发程序，以其他方式调节受体。”
文章来源：WASHINGTON UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，至少在老鼠身上，高水平的与减少心脏病相关的正常蛋白质也可以防止阿尔茨海默氏症样的脑损伤。该发现发表于6月21日神经元这表明，提高这种被称为低密度脂蛋白受体的蛋白质的水平可能是减缓或阻止认知能力下降的一种方法。
低密度脂蛋白受体作为痴呆症潜在治疗靶点的发现令人惊讶，因为这种蛋白质在胆固醇代谢中的作用更为人所知。他汀类和PCSK9抑制剂是两种广泛用于心血管疾病的药物，部分作用是通过增加肝脏和其他一些组织中的LDL受体水平。尚不清楚它们是否会影响大脑中的低密度脂蛋白受体水平。
“目前还没有明显有效的疗法来保护阿尔茨海默病患者的认知功能，”资深作者大卫·霍尔茨曼医学博士、安德鲁·B·琼斯和格雷琴·P·琼斯教授兼神经内科主任说。“我们发现增加大脑中的低密度脂蛋白受体可以大大减少神经退化，并防止小鼠脑损伤。如果你可以用小分子或其他方法增加大脑中的低密度脂蛋白受体，这可能是一个非常有吸引力的治疗策略。”
低密度脂蛋白受体重要性的关键在于一种不同的蛋白质，APOE，它也与胆固醇代谢和阿尔茨海默病有关。血液中的高胆固醇与阿尔茨海默病的风险增加有关，尽管这种联系的确切性质尚不清楚。
在阿尔茨海默病漫长而缓慢的发展过程中，一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质斑块逐渐在大脑中积累。多年后，另一种叫做tau的大脑蛋白质开始形成缠结，在阿尔茨海默病症状出现之前就可以检测到。这些缠结被认为对神经元有毒，它们在大脑中的传播预示着大脑组织的死亡和认知能力的下降。第一作者师洋，博士，博士后研究员，和霍尔茨曼之前表明，APOE通过激活小胶质细胞，大脑的细胞清洁工来驱动大脑中tau介导的退化。一旦被激活，小胶质细胞会在清理分子碎片的热情中伤害神经组织。
高水平的低密度脂蛋白受体限制了APOE通过与APOE结合并降解它而造成的损害。研究人员推断，因此，大脑中较高水平的低密度脂蛋白受体应该会从脑细胞周围的液体中提取更多的APOE，并进一步减轻损害。
作为这项研究的一部分，史、霍尔茨曼和他的同事，包括合著者、神经病学副教授詹森·乌尔里希(Jason Ulrich)博士，研究了易患阿尔茨海默氏症样神经退行性变的小鼠，因为它们经过基因改造，在大脑中形成tau堆积，很像阿尔茨海默氏症和其他形式的痴呆症患者。研究人员用转基因小鼠培育tau小鼠，使其大脑中表达高水平的低密度脂蛋白受体。由此产生的后代在9个月大时具有高水平的低密度脂蛋白受体，并有发展为阿尔茨海默氏症样脑损伤的倾向，这与人的中年相似。
然后，研究人员比较了四组:正常小鼠、tau小鼠、高水平LDL受体小鼠和高水平LDL受体tau小鼠。9个月时，正常小鼠和高水平低密度脂蛋白受体小鼠的大脑看起来健康。tau小鼠有严重的脑萎缩和神经损伤。相比之下，低密度脂蛋白受体水平高的tau小鼠的状况要好得多。他们的大脑萎缩和损伤明显减少，他们的某些形式的tau和APOE水平明显降低，他们的小胶质细胞向损伤较小的激活模式转移。
霍尔茨曼说:“阿尔茨海默病通过多个阶段缓慢发展，当τ增加时，退化阶段就是症状出现和恶化的时候。”“就老年痴呆症患者的生活质量而言，如果我们能够进行干预，这是一个非常好的阶段。我认为这种低密度脂蛋白受体途径是一个很好的候选途径，因为它有很强的作用，我们知道它可以靶向身体的其他部分。这促使我们在过去几年里试图开发程序，以其他方式调节受体。”
文章来源：WASHINGTON UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
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