促癌蛋白之间关系的新见解

EMBL格勒诺布尔大学Bhogaraju小组的研究人员对癌症相关蛋白质家族如何结合其靶标有了新的见解。这项发表在《EMBO杂志》上的研究结果可能有助于开发针对某些化疗和放疗耐药癌症的药物。

黑色素瘤抗原基因(MAGE)家族在人类中由40多种蛋白质组成，其中大多数只存在于健康状况下的睾丸中。然而，在许多癌症中，这些蛋白质在通常不表达的组织中含量很高，并且被认为在促进癌症进展中发挥作用。

其中一种MAGE蛋白- MAGEA4 -已知与RAD18相互作用，RAD18是一种在某些癌细胞中丰富的蛋白质。后者是帮助细胞修复DNA损伤的分子机制的一部分。高水平的RAD18是导致几种癌症对基因毒性(dna损伤)化疗或放疗产生耐药性的原因。

RAD18通过将小分子标签(称为泛素)附着在不同的蛋白质上起作用。这个标签，就像一张邮票，告诉细胞这个蛋白质的命运。RAD18也可以将这个标签附着在自身上，这一过程被称为“自体化”。它的目标是降解，即告诉细胞去除过量的这种蛋白质。

EMBL Grenoble的Bhogaraju小组使用基于结构和细胞生物学的方法来研究正常生理和疾病中基于泛素的途径。该团队与海德堡EMBL的Hennig集团合作，决定使用AlphaFold更深入地研究蛋白质MAGEA4和RAD18之间的相互作用，AlphaFold是一种基于人工智能的工具，可以让科学家预测蛋白质的结构。

包括Bhogaraju集团博士生Simonne Griffith-Jones和博士后Urbi Mukhopadhyay在内的研究小组发现，MAGEA4有一个沟槽，可以结合RAD18蛋白的一部分，从而防止后者将泛素基团附着在自身上并随后被降解。

有趣的是，研究人员可以使用一个短的合成蛋白质片段，模仿RAD18结合MAGEA4沟槽的部分，来阻止两种蛋白质之间的相互作用。这可能为设计针对这种复合物并防止RAD18在癌细胞内积聚的药物铺平道路。

研究人员还在另一种MAGE家族蛋白中发现了非常相似的凹槽，该蛋白用于调节不同的促癌蛋白。他们认为这种凹槽可能是MAGE家族的一个普遍特征，用于介导与癌症相关蛋白质的结合。

除了凹槽外，科学家们还观察到RAD18蛋白内的两个部分相互作用，这有助于它将泛素标签附着在促进癌细胞存活的蛋白质上。他们可以使用遗传策略来阻断这种功能，这意味着未来设计用于阻断这种相互作用的药物可能会使已经对化疗或放疗产生耐药性的癌细胞重新变得敏感。

EMBL格勒诺布尔集团负责人Sagar Bhogaraju说:“我们对这些数据感到兴奋，因为我们的发现似乎适用于许多mage，为靶向驱动癌症的mage打开了大门。我们目前正在开发一种方法来筛选结合新发现的mage热点的化合物。”

论文标题：Structural basis for RAD18 regulation by MAGEA4 and its implications for RING ubiquitin ligase binding by MAGE family proteins