Cancer Res：鉴别出黑色素瘤对BRAF抑制剂疗法产生耐药性的分子机制
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2019-05-07
黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，但近年来科学家们开发的新型靶向性疗法改善了很多患者的诊断和治疗，但很不幸的是，由于黑色素瘤的耐药性和肿瘤复发，很多患者的积极性预后往往并不会持续太久；近日，一项刊登在Cancer Research 杂志上的研究报告中，来自莫非特癌症研究中心的科学家们通过研究阐明了黑色素瘤对一种常用于靶向作用BRAF蛋白及其信号通路的常见药物产生耐药性的分子机制。
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研究者在黑色素瘤中发现了一种最常见的遗传突变，即BRAF基因的改变，BRAF突变在大约50%的黑色素瘤中都存在，其会增加黑色素瘤细胞的增殖和存活；目前研究者开发出了多种靶向BRAF的药物，而且在黑色素瘤进展过程中，名为MEK的下游基因也会与BRAF基因相互协作；这些靶向性药物常常会显著改善患者的预后，然而很多患者常常也会产生药物耐受性。
这项研究中，研究人员在实验室对细胞系和小鼠模型进行了一系列实验来阐明黑色素瘤对常见药物产生耐药性的分子机制，他们发现，对BRAF抑制剂耐受的黑色素瘤细胞往往会与经历压力诱导因子（诸如紫外辐射和缺氧）的细胞一样经历一种相类似的反应机制，在每一种状况下，细胞都会增加组蛋白脱乙酰基酶8（HDAC8）的表达。HDACs是一种特殊蛋白，其能调节细胞内其它蛋白的表达水平和活性，在癌细胞中其通常处于被解除控制的状态，目前靶向作用HDACs的多种药物已经被FDA批准用于多种类型癌症的治疗。
这项研究中，研究者们发现，HDAC8能刺激AP-1转录因子的活性，随后就会增加参与细胞运动和侵袭的基因的表达水平。Keiran Smalley博士说道，我们的研究首次发现证据阐明，HDAC8的活性能够增加以对多样性的细胞压力产生反应，从而开会开启与黑色素瘤细胞生存活力增加相关的转录程序；HDAC8和黑色素瘤细胞药物耐受性之间的关联或许能帮助研究人员开发靶向作用HDACs的新型药物，这或许有望克服黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂的耐受性。此外，研究者对小鼠模型进行了相关实验发现，HDAC和BRAF抑制剂联合疗法相比单一疗法而言能更有效地抑制肿瘤的生长和进展。
最后研究者表示，后期他们希望能够进行进行临床试验来阐明HDAC抑制剂在抑制黑色素瘤药物耐受性上的潜力，同时本文研究结果或许也有望帮助研究人员开发更具选择性的HDAC8抑制剂，使其作为一种新型药物来抑制黑色素瘤的转移和耐药性发生。
原始出处：
Michael F. Emmons, Fernanda Faião-Flores, Ritin Sharma, et al. HDAC8 regulates a stress response pathway in melanoma to mediate escape from BRAF inhibitor therapy, Cancer Research (2019). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-19-0040
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