JCI Insight：糖尿病药物如何引发心衰毒性？
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2019-09-27
现在，在JCI Insight杂志上发表的一项新研究中，坦普尔大学Lewis Katz医学院（LKSOM）的科学家首次表明，双重PPARα/γ糖尿病药物对线粒体功能具有深远的毒性作用。
Konstantinos Drosatos博士解释说：“我们发现一种激动剂tesaglitazar对PPARα和PPARγ受体的激活抑制了线粒体中关键蛋白质的活性，其中包括一种名为SIRT1的蛋白质。当我们用白藜芦醇重新激活SIRT1时，心脏毒性得到了降低，并且小鼠的脂质和葡萄糖水平的降低得到了维持。”
PPARα受体与诸如fibrates之类的分子结合，有助于降低血液中甘油三酸酯的水平并增加高密度脂蛋白（HDL）的水平同时，PPARγ受体附着有助于降低血糖水平。
Konstantinos Drosatos博士解释说：“我们发现一种激动剂tesaglitazar对PPARα和PPARγ受体的激活抑制了线粒体中关键蛋白质的活性，其中包括一种名为SIRT1的蛋白质。当我们用白藜芦醇重新激活SIRT1时，心脏毒性得到了降低，并且小鼠的脂质和葡萄糖水平的降低得到了维持。”
PPARα受体与诸如fibrates之类的分子结合，有助于降低血液中甘油三酸酯的水平并增加高密度脂蛋白（HDL）的水平同时，PPARγ受体附着有助于降低血糖水平。
目前主流的糖尿病药物为噻唑烷二酮（TZD），其中包括吡格列酮和罗格列酮，这些药物能够与PPARγ受体结合。由于上述药物存在心脏毒性，因此作者萌生了通过单一药物同时降低脂质和葡萄糖水平的想法。
为了了解为什么这些新药与TZDs相比心脏毒性明显更高，Drosatos博士及其同事对接受tesaglitazar治疗的糖尿病小鼠进行了一系列研究。尽管血液中的甘油三酸酯和葡萄糖水平降低，但小鼠仍出现心脏功能障碍。对来自患病动物的心脏组织进行的分子分析表明，称为心脏PPARγ辅助激活剂1-α（PGC1α）的蛋白质的表达和激活显着减少，该蛋白质在线粒体的生物发生中起关键作用。这种降低伴随着SIRT1表达量和线粒体丰度的降低。
然后，研究人员重复了他们的实验，这次是用tesaglitazar与resveratrol（作为SIRT1的激活剂）联合治疗糖尿病小鼠。与仅使用tesaglitazar的治疗相比，用两种药物联合治疗的小鼠的心脏毒性明显降低，并且其心脏细胞显示出正常的线粒体功能。
Drosatos博士说：“现在，我们对使用双重PPARα/γ激动剂治疗会产生心脏毒性有了更清晰的认识。” “这使我们能够更有效地指导未来靶向PPAR的药物的开发。”（生物谷Bioon.com）
资讯出处：Mystery underlying heart toxicity caused by diabetes drugs solved
原始出处：Charikleia Kalliora, Ioannis D. Kyriazis, Shin-ichi Oka, Melissa J. Lieu, Yujia Yue, Estela Area-Gomez, Christine J. Pol, Ying Tian, Wataru Mizushima, Adave Chin, Diego Scerbo, P. Christian Schulze, Mete Civelek, Junichi Sadoshima, Muniswamy Madesh, Ira J. Goldberg, Konstantinos Drosatos. Dual PPARα/γ activation inhibitsSIRT1-PGC1α axis and causes cardiac dysfunction. JCI Insight, 2019; 4 (17) DOI: 10.1172/jci.insight.129556
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