肿瘤心脏病学研究进展——蒽环类药物篇

来源：中检健康编辑：中检健康时间：2019-11-10

近年来，随着肿瘤早期诊断和治疗策略的不断更新进步，肿瘤患者的生存期得到延长，但抗癌治疗所带来的并发症发病率和死亡率却逐年增加。其中心血管疾病是抗肿瘤治疗引发的不良反应中最常见的疾病之一，因此肿瘤心脏病学（Onco-Cardiology）应运而生。2016年ESC指南将抗肿瘤药物引发的并发症主要分为九类：心肌功能障碍和心力衰竭；心脏瓣膜疾病；动脉高血压；周围血管疾病和脑卒中；血栓栓塞性疾病；冠状动脉疾病；心律失常；肺动脉高压；心包疾病。其中，心肌功能障碍和心力衰竭通常被描述为心脏毒性。本文主要介绍蒽环类药物引发的心脏毒性。

蒽环类药物包括柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、吡喃阿霉素（THP）等，被广泛应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤等。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，是临床中不可或缺的药物。

近年研究表明，蒽环类药物会破坏拓扑异构酶-Ⅱβ的正常催化循环，导致DNA双链断裂。进一步改变转录RNA，导致线粒体生物合成缺陷和活性氧（ROS）增加。最终体现为心肌细胞肌原纤维混乱和空泡化，从而导致心肌细胞损伤。此外，蒽环类药物螯合铁离子后触发羟自由基生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA 的损伤等。通常射血分数（LVEF）较基线会降低约5% ~55%，并伴随充血性心力衰竭（CHF）的症状或体征。

目前对于蒽环类药物心脏毒性的预防和干预措施有：

持续静脉输注（48~96h），以降低血浆药物峰值浓度。蒽环类药物所致心脏毒性最重要的危险因素为累积剂量，当多柔比星的累积剂量≥550 mg/m2时，心脏毒性的发生风险明显增加，心力衰竭的发生风险将达到7%，甚至有研究报道可以达到26% 。

改变剂型，通常使用聚乙二醇化脂质体包裹药物

应用右丙亚胺。右丙亚胺是FDA批准的唯一一种用于蒽环类药物诱导心脏毒性的心脏保护药物，近年来研究所示右丙亚胺通过与TopII的ATP紧密结合将TopII的构型变为闭合钳形，从而防止蒽环类药物与TopII复合物结合导致的心脏毒性。2016年JCO发布的POG 9404研究显示右丙亚胺具有心脏保护作用、不会影响蒽环类药物抗肿瘤效果、且不会增加其他毒性作用、并建议使用右丙亚胺作为心脏保护剂用于使用蒽环类药物的恶性肿瘤的儿童和青少年人群。

A：左心室缩短分数 B：左心室壁厚度 C：左心室厚度面积比

但目前FDA和EMA批准右丙亚胺仅用于患有进展期或转移性乳腺癌且已接受一定量蒽环类药物（多柔比星300mg/m2或表柔比星540mg/m2）的成人患者。

对症治疗。通常使用β-受体阻滞剂、ACEIs/ARBs、醛固酮拮抗剂作为预防和治疗心力衰竭等心脏疾病的基础药物。但使用蒽环类药物治疗的基线低风险的患者能否从ACEI、ARBs或β受体阻滞剂的预防性用药中获益仍存争议，目前尚未有指南提出建议。2018年一篇研究卡维地洛对蒽环类药物心脏毒性预防作用的Meta分析显示相较于对照组，化疗后使用卡维地洛组出现低射血分数的患者较少且射血分数降低绝对值较安慰剂组低。2018年CECCY试验结果显示虽然卡维地洛组和对照组的LVEF和BNP无明显差异，但使用卡维地洛组患者TnI水平明显下降且心脏舒张功能障碍发生率较低，并在随访期间LV舒张末期直径增加幅度较低。

综上所述，临床医生对肿瘤患者使用蒽环类药物时引发的心脏毒性应有足够的重视,了解其迟发性与累积性,明确各种蒽环类药物的最大累积剂量。在治疗前对患者进行分类,优先对高风险的患者进行筛查和关注,同时采取心脏保护策略,降低心脏毒性的发生概率。在治疗方案的选择上应尽可能减轻心脏毒性对患者的影响,同时在患者治疗的过程中应全程监测。目前，有关蒽环类药物所致心脏毒性的证据尚缺乏大型、多中心、随机对照研究。提高肿瘤科与心血管科学科交叉研究或可提高使用蒽环类药物的患者获益。

文章来源：健康界

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