心肌细胞不可逆损伤不能再生？Nature：帮助心脏自愈
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2020-05-02
人体擅长新生细胞以修复损伤，但是一个重要的器官就缺乏这种能力，那就是心脏。这也是心脏病之所以如此致命的原因之一。各种心脏疾病也不可避免地最后转归为心力衰竭。在心肌梗死、心力衰竭的发生过程中心肌细胞的丢失是主要的病理过程。
传统上认为，哺乳动物出生后心肌细胞的数目不再增加，成年心肌细胞作为终末分化细胞不具备再生能力，一旦损伤则永久丧失。目前的药物、介入支架、冠脉搭桥手术等临床治疗手段在一定程度上延缓了疾病的发生，但并不能逆转疾病的进展，人们一直梦想能使心肌再生。
近日，美国德克萨斯大学西南医学中心的科学家们近日在《Nature》杂志上发表报告说，他们发现了一组会抑制心肌细胞分裂的蛋白质，可以通过关闭它们来帮助心肌细胞再生。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2228-6
德克萨斯大学西南医学中心研究人员Hesham Sadek说道，当前用于心力衰竭的药物治疗，包括ACE抑制剂和β受体阻滞剂，它们集中在试图阻止心肌肌肉丧失的恶性循环上，因为劳损进一步损害了剩余的心肌，导致更多细胞死亡。目前还没有重建心肌的治疗方法。
9年前，Sadek和他的同事们发现，如果小鼠的心脏在生命的最初几天受到心肌细胞分裂（这些细胞负责心脏的收缩力）的刺激而受损，它们的心脏就会再生。然而，这种能力在7天之后就完全丧失了。这是一个突然的转折点，在这期间中，这些细胞的分裂急剧减慢，并且细胞本身也在扩大。这些细胞逐渐减慢并停止分裂的原因尚不清楚。
随后，Sadek和他的团队在2013年发现了一种名为Meis1的蛋白质，在阻止心肌细胞分裂中起着关键作用。该蛋白质属于调节基因活性的转录因子。起初，Sadek团队认为Meis1是单独起作用的。在早期工作中，他们敲除了小鼠中编码该蛋白的基因。这的确延长了幼鼠心肌细胞分裂的窗口期，但是延长的时间并不长，缺失该基因的心肌细胞最终会分裂减慢并停止增殖。
因此，研究人员想知道是否存在即使在没有Meis1时也能阻止心肌细胞分裂的机制。为此，他们观察了其他哪些转录因子可能与心肌细胞中的Meis1一起合作。于是，他们发现了Hoxb13，它充当Meis1的一种伴侣蛋白。
为了更好地了解Hoxb13在心肌细胞中的作用，研究人员敲除了小鼠编码Hoxb13的基因。这些小鼠的行为很像只敲除了Meis1的基因，心肌细胞快速分裂的窗口期增加了，但在几周内仍然关闭。当研究人员在诱发心脏病发作后关闭成年小鼠中的Hoxb13的功能，心肌细胞在短时间内再次开始分裂，但尽管它防止了退化，但不足以帮助小鼠完全康复。
有趣的是，当研究人员同时敲除Meis1和Hoxb13的基因时，这些小鼠中的心肌细胞似乎恢复到发育的早期阶段，它们的体积都缩小了，数量也增加了。诱发心脏病发作后，这些小鼠每一次心跳可以从心脏排出的血液量有了迅速的改善。它们的心脏功能几乎恢复了正常。
在这张成年小鼠心脏的图像中，敲除了基因Hoxb13和Meis1进行研究，心肌细胞显示出通常只在新生小鼠心脏中可见的特征。图片来源：UTSW
或许，还有更好的选择，那就是钙调神经磷酸酶（calcineurin），该蛋白共同调节Meis1和Hoxb13。由于这种蛋白质在许多其他疾病中也起着作用，因此已经有针对这种蛋白质的药物存在，因此它可能适合心脏病患者。
虽然这项研究目前仅适用于小鼠，但科学家们希望能够开发出心脏病发作后可以给予患者的药物，以帮助修复器官并防止进一步的损害。即使只是暂时增强心肌细胞的分裂能力，也可以大大改善患者的预后。
参考资料：
Helping the heart heal itself
Flipping a protein switch could help hearts heal after an attack
Healing the heart by returning it to its infancy
文章来源：生物探索
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