用胶质细胞大量再生神经元 新基因疗法助力脑中风后的功能恢复
来源：中检健康
编辑：中检健康
时间：2019-09-24
脑中风是全球范围内致残的主要原因之一，每年有1500万新发脑中风患者。最近研究人员报道了一种新的基因疗法，可以将小鼠脑中风后的应激型胶质细胞转化为功能性神经元，从而帮助修复大脑内由于中风引起的缺血性损伤，并显着改善小鼠的运动功能。这篇关于NeuroD1基因疗法的论文最近在“分子疗法”（Molecular Therapy）期刊上发表。 在进一步优化之后，此项基于NeuroD1的基因疗法有可能被应用于广大脑中风患者的治疗。
“NeuroD1介导的原位星形胶质细胞向神经元的转化可以在缺血性损伤后再生大量功能新的神经元。具体来说，使用基于NeuroD1腺相关病毒（AAV）的基因疗法，能够再生由缺血性损伤引起的总损失神经元的三分之一，并同时保护另外三分之一受伤的神经元，从而实现了重要的神经元恢复。 RNA测序和免疫染色证实了细胞转化后在mRNA水平和蛋白质水平上的神经元恢复。脑切片记录发现，在NeuroD1表达后2个月，星形胶质细胞转化的神经元显示出强大的动作电位和突触反应。顺行和逆行追踪显示了从星形胶质细胞转化的神经元到其靶区域的时间轴依赖的远程轴突投影。行为分析显示，细胞转化后，运动功能和认知功能均有显着改善。这些结果表明，通过基于NeuroD1的基因疗法进行的体内细胞转化技术可以再生大量功能新的神经元，从而在受伤后恢复失去的神经元功能。”
论文的第一作者、来自宾夕法尼亚州立大学的博士后陈昱晨说：“目前针对脑中风的有效治疗时间窗口很短，病人通常需要在病发后的几个小时内赶到医院接受治疗，这使得许多患者无法及时接受治疗，导致其大脑内的神经元细胞遭受不可逆的损伤，进而引起永久性残疾。医学界迫切需要一种新的治疗方法来再生新神经元，从而帮助脑中风患者恢复其失去的大脑功能。”
人脑有大约860亿个神经元。虽然轻度脑中风对于大脑的影响较小，但是中度脑中风就有可能损伤几百上千万的神经元，并且留下难以恢复的损害。“因此，在神经再生领域，一个长期未能解决的世界性难题就是如何在患者脑内再生数以亿计的新神经元！” 宾州州立大学 Verne M. Willaman生命科学讲席教授，此项研究的负责人陈功教授说道， “大脑修复的最大障碍是神经元无法自我再生。在过去的几十年里，许多脑中风的临床试验都失败了，很大程度上是因为这些试验没有能够再生出足够数量的新生神经元来弥补丢失的神经细胞。”
最近，陈功教授和他的团队开创了一种新型的、利用脑内胶质细胞原位转分化、从而直接再生新神经元的突破性方法进行大脑修复。胶质细胞广泛分布于大脑内每个神经元的周围，为神经元提供必要的代谢与功能支持。神经元不能自我复制，但是胶质细胞可以自我分裂和再生，特别是在脑损伤后自我复制功能大大增强。“我相信将大脑中的内源性胶质细胞直接转变为新的神经元是补充已经失去的神经元的最佳方法，”陈功教授说， “这些胶质细胞与大脑中那些死亡的神经元长期相邻为伴，并且有可能起源于共同的始祖细胞谱系。”
陈功教授的研究团队在此前曾经报道过：单个神经转录因子NeuroD1可以直接将胶质细胞转化为神经元细胞，并且成功地在阿尔茨海默样病症的小鼠模型的大脑内实现了原位神经再生。但由于逆转录病毒系统感染效率比较低，能够产生的神经元总数有限。在此项新的研究中，陈功团队运用了目前基因疗法领域里安全高效的AAV病毒系统来把NeuroD1传递到中风后的小鼠脑内，大大提高了感染效率和神经再生效率。
许多神经元在脑中风后死亡，受损神经元周围胶质细胞会在中风区域大量增殖并形成神经胶质瘢痕。研究人员利用AAV系统定向在这些应激性胶质细胞中表达NeuroD1，将它们直接转化为神经元细胞。这种直接将神经胶质细胞转化为神经元细胞的技术，不仅可以增加脑中风区域的神经元密度，还可以显著保护脑组织，减少中风引起的脑组织缺失。重要的是，由胶质细胞转化而来的新生神经元与周边微环境原有的神经元在形态和特性方面都很相似，表明这种大脑原位神经再生技术可能比外源性细胞移植有更大的优越性。
陈功教授说：“这项研究中最令人兴奋的是我们看到转化而来的神经元具有高度的电生理功能，可以发放重复性动作电位，并且与其他原有的神经元形成突触连接网络，。。。这些新生神经元也能够向正确的目标区域进行远程投射，从而促进运动功能的恢复。”
此外，与波多黎各大学 Gregory Quirk教授合作的另一项研究结果还表明这种将胶质细胞转化为神经元的技术也可以在大鼠中风模型中恢复由中风引起的认知功能缺陷。
第一作者陈昱晨说：“基于胶质细胞在大脑中无处不在并且可以自我分裂和再生，我们的研究提供了重要的启示，即大脑中的胶质细胞可以被当作神经元再生的源泉，用来再生功能性神经元并帮助大脑修复。这项技术不仅可以用于脑中风的治疗，还能够治疗许多其他有神经元损伤的退行性神经疾病，我们接下来的目标是在其他疾病模型里进一步测试这项技术，并最终将其转化为临床有效的治疗方法，使全球数百万患者受益。”
研究团队的其他成员还包括宾州州立大学的马宁馨博士，裴子飞博士，吴政博士，Susan Keefe，Emma Yellin，Miranda Chen，殷久超博士，Grace Lee，胡宜，白玉婷，和Kathryn Lee，以及波多黎各大学的Fabricio H. Do-Monte以及AngélicaMinier-Toribio。这项研究主要得到了美国国立卫生研究院和宾州州立大学Charles H. Skip Smith捐赠基金的支持。
文章来源：生物通
“NeuroD1介导的原位星形胶质细胞向神经元的转化可以在缺血性损伤后再生大量功能新的神经元。具体来说，使用基于NeuroD1腺相关病毒（AAV）的基因疗法，能够再生由缺血性损伤引起的总损失神经元的三分之一，并同时保护另外三分之一受伤的神经元，从而实现了重要的神经元恢复。 RNA测序和免疫染色证实了细胞转化后在mRNA水平和蛋白质水平上的神经元恢复。脑切片记录发现，在NeuroD1表达后2个月，星形胶质细胞转化的神经元显示出强大的动作电位和突触反应。顺行和逆行追踪显示了从星形胶质细胞转化的神经元到其靶区域的时间轴依赖的远程轴突投影。行为分析显示，细胞转化后，运动功能和认知功能均有显着改善。这些结果表明，通过基于NeuroD1的基因疗法进行的体内细胞转化技术可以再生大量功能新的神经元，从而在受伤后恢复失去的神经元功能。”
论文的第一作者、来自宾夕法尼亚州立大学的博士后陈昱晨说：“目前针对脑中风的有效治疗时间窗口很短，病人通常需要在病发后的几个小时内赶到医院接受治疗，这使得许多患者无法及时接受治疗，导致其大脑内的神经元细胞遭受不可逆的损伤，进而引起永久性残疾。医学界迫切需要一种新的治疗方法来再生新神经元，从而帮助脑中风患者恢复其失去的大脑功能。”
人脑有大约860亿个神经元。虽然轻度脑中风对于大脑的影响较小，但是中度脑中风就有可能损伤几百上千万的神经元，并且留下难以恢复的损害。“因此，在神经再生领域，一个长期未能解决的世界性难题就是如何在患者脑内再生数以亿计的新神经元！” 宾州州立大学 Verne M. Willaman生命科学讲席教授，此项研究的负责人陈功教授说道， “大脑修复的最大障碍是神经元无法自我再生。在过去的几十年里，许多脑中风的临床试验都失败了，很大程度上是因为这些试验没有能够再生出足够数量的新生神经元来弥补丢失的神经细胞。”
最近，陈功教授和他的团队开创了一种新型的、利用脑内胶质细胞原位转分化、从而直接再生新神经元的突破性方法进行大脑修复。胶质细胞广泛分布于大脑内每个神经元的周围，为神经元提供必要的代谢与功能支持。神经元不能自我复制，但是胶质细胞可以自我分裂和再生，特别是在脑损伤后自我复制功能大大增强。“我相信将大脑中的内源性胶质细胞直接转变为新的神经元是补充已经失去的神经元的最佳方法，”陈功教授说， “这些胶质细胞与大脑中那些死亡的神经元长期相邻为伴，并且有可能起源于共同的始祖细胞谱系。”
陈功教授的研究团队在此前曾经报道过：单个神经转录因子NeuroD1可以直接将胶质细胞转化为神经元细胞，并且成功地在阿尔茨海默样病症的小鼠模型的大脑内实现了原位神经再生。但由于逆转录病毒系统感染效率比较低，能够产生的神经元总数有限。在此项新的研究中，陈功团队运用了目前基因疗法领域里安全高效的AAV病毒系统来把NeuroD1传递到中风后的小鼠脑内，大大提高了感染效率和神经再生效率。
许多神经元在脑中风后死亡，受损神经元周围胶质细胞会在中风区域大量增殖并形成神经胶质瘢痕。研究人员利用AAV系统定向在这些应激性胶质细胞中表达NeuroD1，将它们直接转化为神经元细胞。这种直接将神经胶质细胞转化为神经元细胞的技术，不仅可以增加脑中风区域的神经元密度，还可以显著保护脑组织，减少中风引起的脑组织缺失。重要的是，由胶质细胞转化而来的新生神经元与周边微环境原有的神经元在形态和特性方面都很相似，表明这种大脑原位神经再生技术可能比外源性细胞移植有更大的优越性。
陈功教授说：“这项研究中最令人兴奋的是我们看到转化而来的神经元具有高度的电生理功能，可以发放重复性动作电位，并且与其他原有的神经元形成突触连接网络，。。。这些新生神经元也能够向正确的目标区域进行远程投射，从而促进运动功能的恢复。”
此外，与波多黎各大学 Gregory Quirk教授合作的另一项研究结果还表明这种将胶质细胞转化为神经元的技术也可以在大鼠中风模型中恢复由中风引起的认知功能缺陷。
第一作者陈昱晨说：“基于胶质细胞在大脑中无处不在并且可以自我分裂和再生，我们的研究提供了重要的启示，即大脑中的胶质细胞可以被当作神经元再生的源泉，用来再生功能性神经元并帮助大脑修复。这项技术不仅可以用于脑中风的治疗，还能够治疗许多其他有神经元损伤的退行性神经疾病，我们接下来的目标是在其他疾病模型里进一步测试这项技术，并最终将其转化为临床有效的治疗方法，使全球数百万患者受益。”
研究团队的其他成员还包括宾州州立大学的马宁馨博士，裴子飞博士，吴政博士，Susan Keefe，Emma Yellin，Miranda Chen，殷久超博士，Grace Lee，胡宜，白玉婷，和Kathryn Lee，以及波多黎各大学的Fabricio H. Do-Monte以及AngélicaMinier-Toribio。这项研究主要得到了美国国立卫生研究院和宾州州立大学Charles H. Skip Smith捐赠基金的支持。
文章来源：生物通
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